Торговое название
Розувастатин-ЛФ
Международное непатентованное название
Розувастатин
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые оболочкой, 5 мг, 10 мг, 20 мг
Состав
Одна таблетка 5 мг содержит
активное вещество — розувастатин (в виде розувастатина кальция) 5.0 мг (5.1975 мг),
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, кросповидон (тип В), кальция гидрофосфат дигидрат, магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая,
состав оболочки Опадрай II белый: поливиниловый спирт, титана диоксид (Е171), полиэтиленгликоль, тальк.
Одна таблетка 10 мг или 20 мг содержит
активное вещество — розувастатин (в виде розувастатина кальция) 10.0 мг (10.395 мг) или 20.0 мг (20.79 мг),
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, кросповидон (тип В), кальция гидрофосфат дигидрат, магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая,
состав оболочки Опадрай II розовый: поливиниловый спирт, титана диоксид (Е171), полиэтиленгликоль, тальк, железа оксид красный (Е172), железа оксид желтый (Е172), железа (II, III) оксид/железа оксид черный (Е172).
Описание
Таблетки круглые, двояковыпуклой формы, покрытые оболочкой белого цвета (для дозировки 5 мг).
Таблетки круглые, двояковыпуклой формы, покрытые оболочкой светло-розового цвета (для дозировок 10 мг, 20 мг).
Фармакотерапевтическая группа
Сердечно-сосудистая система. Липид-модифицирующие препараты. Липид-модифицирующие препараты, простые. HMG-CoA-редуктазы ингибиторы. Розувастатин.
Код АТХ С10АА07
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Всасывание
Максимальные концентрации розувастатина в плазме крови достигаются примерно через 5 часов после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет примерно 20%.
Распределение
Розувастатин в значительной степени захватывается печенью, являющейся местом синтеза холестерина и местом переработки холестерина-ЛПНП. Объем распределения розувастатина составляет приблизительно 134 л. Около 90% розувастатина связывается с белками плазмы, главным образом с альбуминами.
Метаболизм
Розувастатин подвергается ограниченному метаболизму (приблизительно 10%). Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является изофермент CYP2C9. Изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Основными метаболитами розувастатина являются N-десметил-розувастатин и лактоновые метаболиты. N-десметилрозувастатин примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически неактивны. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное – его метаболитами.
Выведение
Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин). Оставшаяся часть выводится почками. Около 5% выводимого с мочой розувастатина выводится в неизменном виде. Плазменный период полувыведения (Т1/2) составляет примерно 19 часов. Период полувыведения не изменяется при увеличении дозы лекарственного средства. Средний геометрический плазменный клиренс составляет приблизительно 50 л/час (коэффициент вариации 21.7%). Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс «печеночного» захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик холестерина, выполняющий важную роль в печеночной элиминации розувастатина.
Линейная зависимость
Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Фармакокинетические параметры не изменяются при многократном приеме в течение суток.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Возраст и пол
Фармакокинетика розувастатина не зависит от пола и возраста у взрослых. Фармакокинетика розувастатина у детей и подростков с гетерозиготной наследственной гиперхолестеринемией была схожа с фармакокинетикой у взрослых добровольцев.
Расовая принадлежность
Фармакокинетические исследования показали приблизительно двукратное увеличение медианы AUC (площади, под кривой «концентрация-время») и Сmах (максимальной концентрации в плазме крови) розувастатина у пациентов азиатского происхождения (японцев, китайцев, филиппинцев, вьетнамцев и корейцев) по сравнению с европеоидами. У азиатов и индийцев показано увеличение медианы AUC и Сmах в 1.3 раза. Фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике среди представителей европеоидной и негроидной рас.
Почечная недостаточность
У пациентов с легкой и умеренно выраженной почечной недостаточностью величина плазменной концентрации розувастатина или N-десметил-розувастатина существенно не меняется. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина (КК) менее 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза выше, а концентрация N-десметилрозувастатина в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов на гемодиализе была примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев
Печеночная недостаточность
У пациентов с различными стадиями печеночной недостаточности не выявлено увеличение периода полувыведения розувастатина у пациентов с 7-ю баллами и ниже по шкале Чайлд-Пью. У двух пациентов с 8-ю и 9-ю баллами по шкале Чайлд-Пью отмечено увеличение периода полувыведения, по крайней мере, в 2 раза. Опыт применения розувастатина у пациентов с более чем 9-ю баллами по шкале Чайлд-Пью отсутствует.
Генетический полиморфизм
Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в том числе, розувастатин, связываются с транспортными белками ОАТР1В1 (полипептид транспорта органических анионов, участвующий в захвате статинов гепатоцитамин) и BCRP (эффлюксный транспортер). У носителей генотипов SLCО1B1 (ОАТР1В1) с.521CC и ABCG2 (BCRP) с.421АА отмечалось увеличение
экспозиции (AUC) к розувастатину в 1,6 и 2,4 раза, соответственно, по
сравнению с носителями генотипов SLC01B1 с.521ТТ и ABCG2 c.421CC.
Детская популяция
Фармакокинетические исследования применения розувастатина (в виде таблеток) у детей в возрасте 10-17 или 6-17 лет с гетерозиготной наследственной гиперхолестеринемией (общее число пациентов – 214) продемонстрировали, что воздействие на детей сопоставимо с таковым у взрослых пациентов.
Фармакодинамика
Розувастатин – селективный и конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, катализирующего превращение 3-гидрокси-3-метилглутарил коэнзима А в мевалонат, предшественник холестерина. Основным органом, на который действует розувастатин, является печень, орган-мишень для снижения уровня холестерина.
Розувастатин увеличивает число печеночных рецепторов липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) на поверхности клеток, повышая захват и катаболизм ЛПНП, что приводит к ингибированию синтеза липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП), уменьшая тем самым общее количество ЛПНП и ЛПОНП.
Розувастатин снижает повышенное содержание холестерина-ЛПНП (ХС-ЛПНП), общего холестерина, триглицеридов (ТГ), повышает содержание холестерина липопротеинов высокой плотности (ХС-ЛПВП), а также снижает содержание аполипопротеина В (АпоВ), ХС-неЛПВП, ХС-ЛПОНП, ТГ-ЛПОНП и увеличивает уровень аполипопротеина А-I (АпоА-I), снижает соотношение ХС-ЛПНП/ХС-ЛПВП, общий ХС/ХС-ЛПВП и ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и соотношение AпoB/AпoA-I.
Клиническая эффективность и безопасность
Розувастатин эффективен у взрослых пациентов с гиперхолестеринемией, с гипертриглицеридемией или без нее, независимо от расовой принадлежности, пола или возраста, а также у пациентов с диабетом или наследственной формой гиперхолестеринемии.
Показания для применения
Лечение гиперхолестеринемии:
— первичная гиперхолестеринемия (тип IIа, включая семейную гетерозиготную гиперхолестеринемию) или смешанная гиперхолестеринемия (тип IIb) в качестве дополнения к диете, когда диета и другие немедикаментозные методы лечения (например, физические упражнения, снижение массы тела) оказываются недостаточными у взрослых, подростков и детей старше 6 лет.
— семейная гомозиготная гиперхолестеринемия в качестве дополнения к диете и другой липидснижающей терапии (например, ЛПНП-аферез), или в случаях, когда подобная терапия недостаточно эффективна.
Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний:
— для снижения риска возникновения тяжелых сердечно-сосудистых осложнений у взрослых пациентов без клинических признаков ИБС, но с повышенным риском ее развития (возраст старше 50 лет для мужчин и старше 60 лет для женщин, повышенная концентрация С-реактивного белка (≥ 2 мг/л) при наличии, как минимум одного из дополнительных факторов риска, таких как артериальная гипертензия, низкая концентрация ХС-ЛПВП, курение, семейный анамнез раннего начала ИБС).
Способ применения и дозы
Внутрь, не разжевывать и не измельчать таблетку, проглатывать целиком, запивая водой. Лекарственное средство может приниматься в любое время суток независимо от приема пищи.
До начала терапии лекарственным средством Розувастатин-ЛФ пациент должен начать соблюдать стандартную гипохолестеринемическую диету и продолжать соблюдать ее во время лечения. Доза лекарственного средства должна подбираться индивидуально в зависимости от целей терапии и терапевтического ответа на лечение, принимая во внимание текущие рекомендации по целевым концентрациям липидов.
Лечение гиперхолестеринемии
Рекомендуемая начальная доза для пациентов, начинающих принимать лекарственное средство, или для пациентов, переведенных с приема других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, должна составлять 5 или 10 мг лекарственного средства Розувастатин-ЛФ 1 раз в сутки. При выборе начальной дозы следует руководствоваться индивидуальным содержанием холестерина и принимать во внимание возможный риск сердечно-сосудистых осложнений, а также необходимо оценивать потенциальный риск развития побочных эффектов. В случае необходимости, доза может быть увеличена до большей через 4 недели.
В связи с возможным развитием побочных эффектов при приёме дозы
40 мг, по сравнению с более низкими дозами лекарственного средства, увеличение дозы до 40 мг, после дополнительного приема дозы выше рекомендуемой начальной дозы в течение 4-х недель терапии, может проводиться только у пациентов с тяжелой степенью гиперхолестеринемии и с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений (особенно у пациентов с семейной гиперхолестеринемией), у которых не был достигнут желаемый результат терапии при приеме дозы 20 мг, и которые будут находиться под наблюдением специалиста. Рекомендуется особенно тщательное наблюдение за пациентами, получающими лекарственное средство в дозе 40 мг.
Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний
Рекомендуемая доза розувастатина – 20 мг в сутки.
Применение у детей
Применение у детей может осуществляться только под наблюдением специалистов.
Дети и подростки в возрасте от 6 до 17 лет (мальчики с показателем 2 и более по шкале Таннера)
Начальная доза розувастатина для детей и подростков с гетерозиготной
наследственной гиперхолестеринемией составляет 5 мг один раз в сутки.
Для детей в возрасте 6-9 лет с гетерозиготной наследственной гиперхолестеринемией рекомендуемая доза составляет 5-10 мг внутрь один раз в сутки. Безопасность и эффективность применения доз розувастатина, превышающих 10 мг, не изучена у данной группы пациентов.
Для детей в возрасте 10-17 лет с гетерозиготной наследственной гиперхолестеринемией составляет 5-20 мг один раз в сутки. Безопасность и эффективность применения доз розувастатина, превышающих 20 мг, не изучена у данной группы пациентов.
Дозировка подбирается индивидуально для каждого пациента в зависимости от ответной реакции ребенка на проводимую терапию. До начала терапии розувастатином дети и подростки должны начать соблюдать стандартную гипохолестеринемическую диету и продолжать соблюдать ее во время лечения.
Опыт применения розувастатина у детей с гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией ограничен небольшим количеством пациентов в возрасте от 8 до 17 лет.
Применение лекарственного средства в дозе 40 мг не рекомендуется данной группе пациентов.
Пожилые пациенты
Для пациентов старше 70 лет рекомендуемая начальная доза составляет
5 мг. Изменения в режиме дозирования у данной группы пациентов не требуется.
Пациенты с почечной недостаточностью
У пациентов с почечной недостаточностью легкой или средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. Рекомендуемая начальная доза составляет 5 мг для пациентов со средней степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина <60 мл/мин).
Пациенты с печеночной недостаточностью
Не наблюдалось усиления системного воздействия розувастатина на пациентов со значениями Чайлд-Пью 7 или ниже. Однако, усиление системного воздействия розувастатина наблюдалось у лиц со значениями Чайлд-Пью 8 и 9. У этих пациентов должна быть проведена оценка почечной функции. Данных о лицах со значениями Чайлд-Пью выше 9 не имеется. Розувастатин-ЛФ противопоказан пациентам с заболеваниями печени в активной фазе.
Особые популяции. Расовая принадлежность
Отмечено увеличение системной концентрации розувастатина среди пациентов азиатского происхождения. Рекомендуемая начальная доза для таких пациентов составляет 5 мг.
Генетический полиморфизм
У носителей генотипов SLCO1B1 (ОАТР1В1) с.521СС и ABCG2 (BCRP) с.421 АА отмечалось увеличение экспозиции (AUC) к розувастатину по сравнению с носителями генотипов SLCO1B1 с.521TT и ABCG2 с.421СС. Для пациентов-носителей генотипов с.521 СС или с.421АА рекомендуемая максимальная доза лекарственного средства Розувастатин-ЛФ составляет 20 мг один раз в сутки.
Пациенты, предрасположенные к миопатии
Противопоказано назначение лекарственного средства в дозе 40 мг пациентам с факторами, которые могут указывать на предрасположенность к развитию миопатии. Рекомендуемая начальная доза для данной группы пациентов составляет 5 мг.
Сопутствующая терапия
Розувастатин связывается с различными транспортными белками (в частности, с ОАТР1В1 и BCRP). При совместном применении лекарственного средства Розувастатин-ЛФ с лекарственными средствами (такими как циклоспорин, некоторые ингибиторы протеазы ВИЧ, включая комбинацию ритонавира с атазанавиром, лопинавиром и/или типранавиром), повышающими концентрацию розувастатина в плазме за счет взаимодействия с транспортными белками, может повышаться риск миопатии (включая рабдомиолиз). В таких случаях следует оценить возможность назначения альтернативной терапии или временного прекращения приема розувастатина. Если же применение указанных выше лекарственных средств необходимо, следует оценить соотношение пользы и риска сопутствующей терапии розувастатином и рассмотреть возможность снижения его дозы.
Побочное действие
Оценка побочных эффектов основана на нижеследующих данных о частоте возникновения: очень часто (≥10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000), очень редко (30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, гипертензия)).
Нарушения со стороны центральной нервной системы: часто: головная боль, головокружение; очень редко: полинейропатия, потеря или снижение памяти; частота неизвестна: нарушения сна (включая бессонницу и ночные кошмары).
Нарушения психики: частота неизвестна: депрессия.
Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: часто: запор, тошнота, боли в животе; редко: панкреатит; частота неизвестна: диарея.
Со стороны кожных покровов и подкожно-жировой клетчатки: нечасто: кожный зуд, сыпь, крапивница; частота неизвестна: синдром Стивенса-Джонсона.
Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата: часто: миалгия; редко: миопатия (включая миозит), рабдомиолиз; очень редко: артралгия; частота неизвестна: иммуно-опосредованная некротизирующая миопатия.
Такие побочные эффекты со стороны скелетной мускулатуры, как мышечная боль, миопатия (включая миозиты) и, реже, рабдомиолиз, сопровождающийся острой почечной недостаточностью, или без нее, наблюдались у пациентов, получавших розувастатин во всех дозировках, в основном при дозе более 20 мг. Дозозависимое повышение активности креатинфосфокиназы (КФК) наблюдается у незначительного числа пациентов, принимавших розувастатин. В большинстве случаев оно было незначительным, бессимптомным и временным. В случае повышения активности КФК (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы) терапия должна быть приостановлена.
Нарушения со стороны мочевыводящей системы: очень редко: гематурия.
У пациентов, получавших розувастатин, может выявляться протеинурия. Изменения количества белка в моче (от отсутствия или следовых количеств до ++ или больше) наблюдаются у менее 1% пациентов, получающих 10-20 мг розувастатина, и у приблизительно 3% пациентов, получающих 40 мг розувастатина. Незначительное изменение количества белка в моче отмечалось при приеме дозы 20 мг. В большинстве случаев протеинурия уменьшается или исчезает в процессе терапии и не означает возникновения острого или прогрессирования существующего заболевания почек. Данные клинических и постмаркетинговых исследований не выявили связь между протеинурией и острым или прогрессирующим течением заболевания почек. Гематурия отмечалась у пациентов, получавших розувастатин, но клинические данные указывают на низкую частоту возникновения данного симптома.
Нарушения со стороны печени: редко: повышение активности «печеночных» трансаминаз; очень редко: желтуха, гепатит.
Как и для других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, дозозависимое увеличение уровня печеночных ферментов наблюдалось у небольшой группы пациентов, принимавших розувастатин; в большинстве случаев побочные эффекты были легкими, быстро проходящими или бессимптомными.
Нарушения со стороны системы кроветворения: редко: тромбоцитопения.
Со стороны дыхательной системы: частота неизвестна: кашель, одышка.
Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочной железы: очень редко: гинекомастия.
Осложнения общего характера и реакции в месте введения: часто: астения; частота неизвестна: периферические отеки.
Частота возникновения рабдомиолиза, значительных нарушений функции почек и печени (в основном в виде повышения уровня печеночных (ферментов) выше при дозе розувастатина 40 мг.
При применении некоторых статинов сообщалось о следующих побочных эффектах: половая дисфункция; в исключительных случаях – интерстициальное заболевание легких, особенно при длительном лечении; повреждения сухожилий, иногда осложненные разрывом.
Пациент должен быть проинформирован о необходимости обратиться к врачу в случае возникновения любых из перечисленных побочных реакций, а также других побочных реакций, не указанных в данной инструкции.
Противопоказания
— повышенная чувствительность к розувастатину или любому из компонентов препарата
— непереносимость лактозы, дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция (т.к. препарат содержит лактозу)
— заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение сывороточной активности трансаминаз и любое повышение активности трансаминаз в сыворотке крови (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы)
— тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл/мин)
— миопатия
— одновременный прием циклоспорина
— беременность, период лактации, а также женщины репродуктивного возраста, не использующие какие-либо методы контрацепции
— детский возраст до 6 лет.
Доза 40 мг противопоказана пациентам с предрасполагающими факторами к развитию миопатии/рабдомиолиза. Такими факторами являются:
˗ средняя степень почечной недостаточности (клиренс креатинина
<60 мл/мин)
˗ гипотиреоз
˗ мышечные расстройства в анамнезе пациента или семейном анамнезе
˗ наличие в анамнезе токсичного действия на мускулатуру при приеме другого ингибитора ГМГ-КоА-редуктазы или фибрата
˗ алкогольная зависимость
˗ ситуации, при которых возможно увеличение плазменных концентраций
˗ пациенты азиатского происхождения
— совместное применение с фибратами.
