Торговое название
Атокор
Международное непатентованное название
Аторвастатин
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой 10 мг, 20 мг
Состав
Одна таблетка содержит
активное вещество — кальция аторвастатина тригидрата 10.84 мг, 21.68 мг (эквивалентно аторвастатину 10.00 мг, 20.00 мг)
вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая 114, маннитол, натрия крахмала гликолят (тип А), гидроксипропилцеллюлоза (Клуцел -LF), полоксамер 40, меглюмин, магния стеарат, целлюлоза микрокристаллическая 102
состав оболочки:
Опадрай белый 03Н18479 (гипромеллоза 6 cП, пропиленгликоль, тальк очищенный, титана диоксид Е 171)
Описание
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой от белого до почти белого цвета треугольной формы, с двояковыпуклой поверхностью с надписью «А» на одной стороне и «10» на другой стороне, толщиной (3.20 ± 0.30) мм и высотой треугольника (7.00 ± 0.20) мм (для дозировки 10 мг).
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой от белого до почти белого цвета треугольной формы, с двояковыпуклой поверхностью с надписью «А» на одной стороне и «20» на другой стороне, толщиной (4.20 ± 0.30) мм и высотой треугольника (8.50 ± 0.20) мм (для дозировки 20 мг).
Фармакотерапевтическая группа
Гиполипидемические препараты. Гипохолестеринемические и гипотриглицеридемические препараты. ГМГ КоА-редуктазы ингибиторы.
Аторвастатин.
Код АТХ С10АА 05
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Всасывание
Аторвастатин быстро всасывается после приема внутрь; концентрация его в плазме крови достигает максимума через 1-2 часа. Степень всасывания и концентрация аторвастатина в плазме крови повышаются пропорционально дозе. Абсолютная биодоступность аторвастатина составляет около 14%, а системная биодоступность ингибирующей активности в отношении ГМГ-КоА-редуктазы — около 30%. Низкая системная биодоступность обусловлена пресистемным метаболизмом в слизистой оболочке желудочно-кишечного тракта и/или при «первом прохождении» через печень.
Пища несколько снижает скорость и степень абсорбции препарата (на 25% и 9%, соответственно, о чем свидетельствуют результаты определения Сmax и AUC), однако снижение холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛПНП) сходно с таковым при приеме аторвастатина натощак. После приема аторвастатина в вечернее время его концентрация в плазме крови ниже (Cmax и AUC примерно на 30%), чем после приема в утреннее время. Тем не менее, снижение уровней ХС-ЛПНП является аналогичным, независимо от времени суток приема препарата.
Распределение
Средний объем распределения аторвастатина составляет около 381 л. Связь с белками плазмы крови не менее 98%. Отношение содержания аторвастатина в эритроцитах/плазме составляет около 0,25, т.е. аторвастатин плохо проникает в эритроциты.
Метаболизм
Аторвастатин в значительной степени метаболизируется с образованием орто- и пара-гидроксилированных производных и различных продуктов бета-окисления. Орто- и пара-гидроксилированные метаболиты оказывают ингибирующее действие на ГМГ-КоА-редуктазу. Примерно 70% снижения активности ГМГ-КоА-редуктазы происходит за счет действия активных циркулирующих метаболитов. В метаболизме аторвастатина играет важную роль цитохром P450 3А4 печени: повышается концентрация аторвастатина в плазме крови человека при одновременном приеме эритромицина, который является ингибитором этого изофермента.
Выведение
Аторвастатин и его метаболиты выводятся, главным образом, с желчью в результате печеночного и/или внепеченочного метаболизма (аторвастатин не подвергается выраженной кишечно-печеночной рециркуляции). Период полувыведения аторвастатина составляет около 14 ч. Ингибирующая активность в отношении ГМГ-КоА-редуктазы сохраняется около 20-30 ч, благодаря наличию активных метаболитов. Менее 2 % принятой дозы аторвастатина выводится с мочой.
Особые группы пациентов
Пациенты пожилого возраста
Концентрации аторвастатина в плазме крови у пациентов в возрасте 65 лет и старше выше (Cmax примерно на 40%, AUC примерно на 30%), чем у взрослых пациентов молодого возраста. Клинические данные свидетельствуют о более высокой степени снижения уровня ЛПНП при любой дозе препарата в популяции пожилых пациентов по сравнению с более молодыми взрослыми пациентами.
Пациенты детского возраста
Данные по фармакокинетике в популяции пациентов детского возраста отсутствуют.
Пол
Концентрация аторвастатина в плазме крови у женщин отличается (Cmax примерно на 20% выше, а AUC на 10% ниже) от таковой у мужчин, однако клинически значимых различий влияния препарата на липидный обмен у мужчин и женщин не выявлено.
Нарушение функции почек
Заболевания почек не влияют на концентрацию аторвастатина в плазме крови или его воздействие на показатели липидного обмена, в связи с этим изменения дозы у больных с нарушением функции почек не требуется.
Гемодиализ
Несмотря на то, что исследования с участием пациентов с терминальной стадией заболевания почек не проводились, маловероятно, что гемодиализ приведет к существенному увеличению клиренса аторвастатина, так как препарат в значительной степени связан с белками плазмы крови.
Нарушение функции печени
У больных с алкогольным циррозом печени концентрация аторвастатина значительно повышается. У пациентов с заболеваниями класса A по классификации Чайлд — Пью показатели Cmax и AUC повышены в 4 раза. У пациентов с заболеваниями класса B по классификации Чайлд -Пью показатели Cmax и AUC повышены приблизительно в 16 и 11 раз соответственно.
Влияние принимаемых одновременно препаратов на фармакокинетику аторвастатина
Принимаемый одновременно препарат и
режим дозирования
Аторвастатин
Доза (мг)
Изменение AUC1
Изменение Cmax1
Циклоспорин в дозе 5,2 мг/кг/сут., стабильная доза
10 мг 1 р./сут. в течение 28 дней
↑ 8,7 раза
↑ 10,7 раза
Типранавир в дозе 500 мг 2 р./сут./ритонавир в дозе 200 мг 2 р./сут., 7 дней
10 мг, ОД
↑ 9,4 раза
↑ 8,6 раза
Телапревир в дозе 750 мг 1 р./8 часов, 10 дней
20 мг, ОД
↑ 7,88 раза
↑ 10,6раза
3Саквинавир в дозе 400 мг 2 р./сут./ритонавир в дозе 400 мг 2 р./сут., 15 дней
40 мг 1 р./сут. в течение 4 дней
↑ 3,9 раза
↑ 4,3 раза
Кларитромицин в дозе 500 мг 2 р./сут., 9 дней
80 мг 1 р./сут. в течение 8 дней
↑ 4,4 раза
↑ 5,4 раза
Дарунавир в дозе 300 мг 2 р./сут./ритонавир в дозе 100 мг 2 р./сут., 9 дней
10 мг 1 р./сут. в течение 4 дней
↑ 3,4 раза
↑ 2,25 раза
Итраконазол в дозе 200 мг 1 р./сут., 4 дня
40 мг, ОД
↑ 3,3 раза
↑ 20 %
Фосампренавир в дозе 700 мг 2 р./сут./ритонавир в дозе 100 мг 2 р./сут., 14 дней
10 мг 1 р./сут. в течение 4 дней
↑ 2,53 раза
↑ 2,84 раза
Фосампренавир в дозе 1400 мг 2 р./сут., 14 дней
10 мг 1 р./сут. в течение 4 дней
↑ 2,3 раза
↑ 4,04 раза
Нелфинавир в дозе 1250 мг 2 р./сут., 14 дней
10 мг 1 р./сут. в течение 28 дней
↑ 74 %
↑ 2,2 раза
Грейпфрутовый сок, 240 мл 1 р./сут. *
40 мг, ОД
↑ 37 %
↑ 16 %
Дилтиазем в дозе 240 мг 1 р./сут., 28 дней
40 мг, ОД
↑ 51 %
Без изменений
Эритромицин в дозе 500 мг 4 р./сут., 7 дней
10 мг, ОД
↑ 33 %
↑ 8 %
Амлодипин в дозе 10 мг, однократная доза
80 мг, ОД
↑ 15 %
↑ 12 %
Циметидин в дозе 300 мг 4 р./сут., 2 недели
10 мг 1 р./сут. в течение 2 недель
Менее 1 %
↓ 11 %
Колестипол в дозе 10 мг 2 р./сут., 28 недель
40 мг 1 р./сут. в течение 28 недель
Не определялось
↓ 26 %**
Маалокс TC® в дозе 30 мл 1 р./сут., 17 дней
10 мг 1 р./сут. в течение 15 дней
↓ 33 %
↓ 34 %
Эфавиренз в дозе 600 мг 1 р./сут., 14 дней
10 мг в течение 3 дней
↓ 41 %
↓ 1 %
Рифампин в дозе 600 мг 1 р./сут., 7 дней (принимаемый одновременно) 2
40 мг, ОД
↑ 30 %
↑ 2,7 раза
Рифампин в дозе 600 мг 1 р./сут., 5 дней (в раздельных дозах) 2
40 мг, ОД
↓ 80 %
↓ 40 %
Гемфиброзил в дозе 600 мг 2 р./сут., 7 дней
40 мг ОД
↑ 35 %
Менее 1 %
Фенофибрат в дозе 160 мг 1 р./сут., 7 дней
40 мг ОД
↑ 3 %
↑ 2 %
Боцепревир в дозе 800 мг 3 р./сут., 7 дней
40 мг, ОД
↑ 2,30 раза
↑ 2,66 раза
1 Данные, которые приводятся в виде кратности изменения, представляют собой простое соотношение между одновременным применением препаратов и аторвастатина в виде монотерапии (т. е. в 1 раз — без изменений). Данные, которые приводятся в виде % изменения, представляют собой процентную разницу относительно аторвастатина в виде монотерапии (т. е. 0 % — изменения отсутствуют).
* Более выраженное повышение AUC (до 2,5-кратного) и/или Cmax (до 71 %) наблюдалось при избыточном употреблении грейпфрутового сока (≥ 750 мл — 1,2 л в день).
** Один образец, взятый через 8-16 часов после введения дозы.
2 В связи с двойным механизмом взаимодействия со стороны рифампина рекомендуется одновременное применение аторвастатина с рифампином, так как применение аторвастатина через некоторое время после рифампина сопровождалось существенным снижением концентраций аторвастатина в плазме крови.
3 Доза саквинавира с ритонавиром, использованная в этом исследовании, не применяется в клинической практике. При использовании в клинических дозах повышение уровня воздействия аторвастатина, вероятно, будет более существенным, чем наблюдавшееся в этом исследовании. Поэтому следует с осторожностью применять препарат и использовать самую низкую необходимую дозу.
Влияние аторвастатина на фармакокинетику принимаемых одновременно лекарственных препаратов
Аторвастатин
Принимаемый одновременно препарат и режим дозирования
Препарат/доза (мг)
Изменение AUC
Изменение Cmax
80 мг 1 р./сут. в течение 15 дней
Антипирин в дозе 600 мг, ОД
↑ 3 %
↓ 11 %
80 мг 1 р./сут. в течение 14 дней
Дигоксин в дозе 0,25 мг 1 р./сут., 20 дней
↑ 15 %
↑ 20 %
40 мг 1 р./сут. в течение 22 дней
Оральный контрацептив, 1 р./сут., 2 месяца
— норэтиндрон 1 мг
— этинилэстрадиол 35 мкг
↑ 28 %
↑ 19 %
↑ 23 %
↑ 30 %
10 мг, ОД
Типранавир в дозе 500 мг 2 р./сут./ритонавир в дозе 200 мг 2 р./сут., 7 дней
Без изменений
Без изменений
10 мг 1 р./сут. в течение 4 дней
Фосампренавир в дозе 1400 мг 2 р./сут., 14 дней
↓ 27 %
↓ 18 %
10 мг 1 р./сут. в течение 4 дней
Фосампренавир в дозе 700 мг 2 р./сут./ритонавир в дозе 100 мг 2 р./сут., 14 дней
Без изменений
Без изменений
Фармакодинамика
Атокор® –селективный конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы — фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарил-КоА в мевалоновую кислоту — предшественник стероидов, включая холестерин. У больных с гомозиготной и гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, несемейными формами гиперхолестеринемии и смешанной дислипидемией Атокор снижает содержание в плазме крови общего холестерина (ХС), холестерина липопротеидов низкой плотности и аполипопротеина В, а также холестерина липопротеидов очень низкой плотности (ХС-ЛПОНП) и триглицеридов, вызывает неустойчивое повышение содержания холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП) и аполипопротеина A-1. Атокор снижает уровни общего холистерина, ХС-ЛПНП, ХС-ЛПОНП, аполипопротеина B, триглицерилов и не-ХС-ЛПВП и повышает уровни ХС-ЛПВП у пациентов с изолированной гипертриглицеридемией. Атокор® подавляет выработку холестерина липопротеинов промежуточной плотности (ХС-ЛППП) у пациентов с дисбеталипопротеинемией.
В печени триглицериды и холестерин включаются в состав липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП), поступают в плазму крови и переносятся в периферические ткани. Из ЛПОНП образуются липопротеиды низкой плотности (ЛПНП), которые катаболизируются при взаимодействии с высокоаффинными рецепторами ЛПНП.
Атокор снижает уровни холестерина и липопротеинов в плазме, ингибируя ГМГ-КоА-редуктазу и синтез холестерина в печени и повышая количество рецепторов ЛПНП на поверхности клеток печени для активизации поглощения и катаболизма ЛПНП; Атокор также подавляет выработку ЛПНП и снижает количество частиц ЛПНП. Атокор снижает уровень ХС-ЛПНП у пациентов с гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией (НГ) в популяции, которая редко дает ответ на другие лекарственные средства, снижающие уровни липидов.
Фармакологически активными являются сам Атокор и некоторые его метаболиты. Основным местом действия является печень, которая также является главным местом синтеза холестерина и клиренса ЛПНП. Снижение уровня ХС-ЛПНП связано скорее с дозировкой препарата, чем с системной концентрацией препарата. Индивидуальный подбор дозировки препарата должен быть основан на терапевтическом ответе.
Показания к применению
Атокор показан:
— в качестве дополнения к диете для снижения повышенных уровней общего холестерина, ХС-ЛПНП, аполипопротеина B и триглицеридов и повышения уровня ХС-ЛПВП у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (гетерозиготной наследственной и ненаследственной) и смешанной дислипидемией (типы IIa и IIb по классификации Фредриксона);
— для снижения уровней общего холистерина и ХС-ЛПНП у пациентов с гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией в качестве дополнительного средства к другой гиполипидемической терапии (аферез ЛПНП и т. д.) или если такая терапия недоступна.
Детский и подростковый возраст
Гиперхолестеринемия
Применение препарата Атокор для лечения детей должно проводиться только врачами, имеющие опыт лечения гиперлипидемии у детей, а пациенты на регулярной основе должны проходить повторную оценку для определения прогресса. Атокор показан к применению для пациентов с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией в возрасте от 10 лет и старше, с дозой аторвастатина 10 мг в сутки и может быть увеличена до 80 мг в сутки в соответствии с реакцией пациента и переносимостью препарата.
Профилактика сердечно-сосудистых заболеваний
— профилактика сердечно-сосудистых заболеваний у взрослых пациентов, имеющих высокий риск развития сердечно-сосудистых событий, для снижения риска летальных исходов ИБС, развития инфаркта миокарда. У пациентов с коронарной болезнью сердца (КБС) или множественными факторами риска КБС применение препаратом Атокор можно начинать одновременно с диетой.
Лекарственная терапия рекомендована как дополнение к диете, в качестве компонента лекарственной терапии при множественных факторах риска у лиц с существенно повышенным риском атеросклеротической болезни сосудов в связи с гиперхолестеринемией.
Повторный инсульт
Применение аторвастатина перенёсших инсульт или транзиторную ишемическую атаку (ТИА) и в анамнезе которых не было ишемической болезни сердца (ИБС), применение препарата Атокор в дозе 80 мг в сутки.
Ограничения применения
Применение Атокора в случае заболеваний, при которых основным нарушением со стороны липопротеинов является повышение уровней хиломикронов (типы I и V по классификации Фредриксона), не изучалось.
Способ применения и дозы
Гиперлипидемия (гетерозиготная наследственная и ненаследственная) и смешанная дислипидемия (типы IIa и IIb по классификации Фредриксона)
Рекомендуемая начальная доза препарата Атокор составляет 10 мг один раз в сутки. Пациенты, нуждающиеся в значительном снижении уровня ХС-ЛПНП (более 45 %), могут начинать лечение с дозы 40 мг один раз в сутки. Диапазон доз лекарственного препарата Атокор составляет от 10 мг до 80 мг один раз в сутки. Атокор можно принимать в однократной дозе в любое время суток независимо от приема пищи. Начальная и поддерживающая дозы лекарственного препарата Атокор подбираются в каждом отдельном случае в соответствии с особенностями пациентов, такими как цель терапии и ответ. После начала терапии и/или во время подбора дозы препарата Атокор следует проводить анализ уровней липидов в течение 2–4 недель и соответствующим образом корректировать дозу.
Гомозиготная наследственная гиперхолестеринемия
Доза Атокора для пациентов с гомозиготной наследственной гиперхолестеринемией (НГ) начальная доза составляет 10, максимальная 80 мг в сутки. У этих пациентов Атокор следует использовать в качестве дополнительного средства к другой гиполипидемической терапии (аферез ЛПНП и т. д.) или если такая терапия недоступна.
Сопутствующая гиполипидемическая терапия
Атокор можно применять вместе с секвестрантами желчных кислот. Комбинацию ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов) и фибратов обычно следует применять с осторожностью.
Пациенты с нарушением функции почек
Заболевания почек не влияют на концентрации Атокора в плазме крови или снижение уровней ХС-ЛПНП; поэтому коррекция дозы у пациентов с дисфункцией почек не требуется.
Пациенты, принимающие циклоспорин, кларитромицин, итраконазол или определенные ингибиторы протеазы
Пациентам, принимающим циклоспорин, ингибиторы протеазы ВИЧ (типранавир с ритонавиром) или ингибитор протеазы вируса гепатита C (телапревир), не следует назначать Атокор. Пациентам с ВИЧ, принимающим лопинавир с ритонавиром, следует назначать Атокор с осторожностью и в самой низкой необходимой дозе. У пациентов, принимающих кларитромицин или итраконазол, и пациентов с ВИЧ, принимающих комбинацию саквинавира с ритонавиром, дарунавира с ритонавиром, фосампренавир или фосампренавир с ритонавиром, не следует превышать дозу Атокора 20 мг и рекомендуется выполнять соответствующую клиническую оценку, чтобы гарантировать применение самой низкой необходимой дозы Атокора. У пациентов, принимающих ингибитор протеазы ВИЧ — нелфинавир или ингибитор протеазы вируса гепатита C — боцепревир, не следует превышать дозу Атокора 40 мг и рекомендуется выполнять соответствующую клиническую оценку, чтобы гарантировать применение самой низкой необходимой дозы Атокора.
Побочные действия
При применении аторвастатина зарегистрированы нежелательные эффекты, которые были классифицированы по частоте их проявления следующим образом: часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100) и редко (≥ 1/10 000 и 30 кг/м2, повышенные уровни триглицеридов, артериальная гипертензия в анамнезе)
Сообщение сведений о предполагаемых нежелательных реакциях
Сообщение сведений о предполагаемых нежелательных реакциях, выявленных после регистрации лекарственного препарата, имеет большое значение. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения пользы и риска лекарственного препарата.
Медицинских работников и пациентов просят сообщать о любых нежелательных реакциях по адресу, указанному в конце данной инструкции по медицинскому применению.
Противопоказания
— повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата
— активное заболевание печени, включая повышение активности трансаминаз сыворотки неясного генеза
— беременность и период лактации, а также у женщин репродуктивного возраста, не пользующихся адекватными методами контрацепции
— наследственная непереносимость лактозы, дефицит лактазы Лаппа, мальабсорбция глюкозы-галактозы
— детский и подростковый возраст до 10 лет
Лекарственные взаимодействия
Риск развития миопатии во время лечения статинами повышается при одновременном применении производных фиброевой кислоты, ниацина в дозах, модифицирующих уровни липидов, циклоспорина или сильных ингибиторов CYP 3A4 (например, кларитромицина, ингибиторов протеазы ВИЧ и итраконазола).
