Диане-35 № 21 драже

Инструкция по медицинскому применению лекарственного средства

Диане® 35

Торговое название
Диане® 35

Международное непатентованное название
Нет

Лекарственная форма
Драже

Состав
Одно драже содержит
активные вещества: ципротерона ацетат 2,0 мг
этинилэстрадиол 0,035 мг,
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, повидон 25000, тальк, магния стеарат
оболочка драже: сахароза, повидон 700 000, макрогол 6000, кальция карбонат, тальк, глицерин 85%, титана диоксид (Е171), железа оксид желтый (Е172), воск монтангликолевый.

Описание
Круглые, двояковыпуклые драже бежевого цвета

Фармакотерапевтическая группа
Мочеполовая система и половые гормоны. Половые гормоны и модуляторы половой системы. Антиандрогены. Антиандрогены и эстрогены. Ципротерон и эстрогены.
Код АТХ G03HB01

Фармакологические свойства
Фармакокинетика

• Ципротерона ацетат
Всасывание
Принятый перорально ципротерона ацетат быстро и полностью всасывается в широком диапазоне доз. Максимальная концентрация в сыворотке крови, равная 15 нг/мл, достигается примерно через 1,6 часа. Абсолютная биодоступность ципротерона ацетата составляет 88% от дозы. Относительная биодоступность ципротерона ацетата из Диане® 35 составила 109% по отношению к водной микрокристаллической суспензии.
Распределение
Ципротерона ацетат в сыворотке присутствует исключительно в связанной с белком форме. Около 3,5-4,0% общего уровня ципротерона ацетата находится в не связанной с альбумином форме. Так как связывание ципротерона ацетата с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ), неспецифично, индуцированное этинилэстрадиолом повышение уровня ГСПГ не влияет на фармакокинетику ципротерона ацетата.
Метаболизм
Ципротерона ацетат метаболизируется различными путями, включающими этапы гидроксилирования и конъюгации. Главным метаболитом в плазме крови человека является 15ß-гидроксильное производное. Скорость клиренса из сыворотки крови составляет примерно 3,6 мл/мин-1/кг-1.
Выведение
Содержание ципротерона ацетата в сыворотке крови подвергается двухфазному снижению, которое характеризуются периодом полувыведения около 0,8 ч и 2,3-3,3 дня. Ципротерона ацетат частично выводится в неизмененной форме с желчью. Большая часть дозы ципротерона ацетата выводится в виде метаболитов с мочой и желчью в соотношении 3:7 с периодом полувыведения 1.9 дней. Метаболиты выводятся из плазмы со сходной скоростью (период полувыведения 1,7 дней).
Равновесная концентрация
Ципротерона ацетат накапливается в течение одного цикла лечения за счет продолжительного периода полувыведения из сыворотки в фазу терминального распределения и ежедневного приема. Средние максимальные уровни препарата в сыворотке повышаются с 15 нг/мл (1 день) до 21 нг/мл и 24 нг/мл к концу 1 и 3 циклов лечения, соответственно. Равновесная концентрация достигается приблизительно через 10 дней. При длительном лечении уровень содержания ципротерона ацетата увеличивается примерно в 2-2,5 раза. Курение не влияет на фармакокинетику ципротерона ацетата.
• Этинилэстрадиол Всасывание
После приёма внутрь этинилэстрадиол всасывается быстро и полностью. После однократного приема Диане® 35 максимальные уровни этинилэстрадилда, равные 80 нг/мл, достигаются через 1,7 часов. относительная биодоступность этинилэстрадиола из Диане® 35, по сравнению таковой из водной микрокристаллической суспензии, почти полная.
Распределение
Кажущийся объем распределения этинилэстрадиола равен 5 л/кг. Этинилэстрадиол в высокой степени, хотя неспецифично, связывается с сывороточным альбумином. 2% уровня этинилэстрадиола находятся в несвязанной форме. Биодоступность этинилэстрадиола может меняться в обоих направлениях другими активными веществами. Однако отсутствует взаимодействие с высокими дозами витамина С. При продолжительном использовании этинилэстрадиол индуцирует синтез печенью ГСПГ и глобулин, связывающий кортикостероиды (ГСКС). Однако степень индукции ГСПГ зависит от химической структуры и дозы одновременно принятого прогестагена. Во время лечения Диане® 35 наблюдалось повышение сывороточного уровня ГСПГ с приблизительно 100 нмоль/л до 300 нмоль/л, а сывороточного уровня ГСКС с примерно 50 мкг/мл до 95 пг/мл.
Метаболизм
Этинилэстрадиол метаболизируется при всасывании и первом прохождении через печень, что приводит к снижению абсолютной биодоступности и вариабельной биодоступности после перорального приема. Скорость метаболического клиренса этинилэстрадиола из плазмы составляет около 5 мл/мин/кг.
In vitro, этинилэстрадиол является обратимым ингибитором CYP2C19, CYP1A1 и CYP1A2, а также ингибитором на основе механизмов CYP3A4 / 5, CYP2C8 и CYP2J2.
Выведение
Содержание этинилэстрадиола в плазме крови подвергается двухфазному снижению, характеризующемуся периодами полувыведения 1-2 часа и 20 часов, соответственно. С целью анализа, данные параметры можно рассчитать только при высоких дозах. В неизмененном виде этинилэстрадиол из организма не выводится. Метаболиты этинилэстрадиола выводятся с мочой и желчью в соотношении 4:6, с периодом полувыведения около 24 часов.
Равновесная концентрация
Вследствие продолжительного периода полувыведения из сыворотки в фазу терминального распределения и ежедневного приема, средние равновесные концентрации этинилэстрадиола достигаются через 3-4 дня, при этом они на 30-40% выше, чем на фоне однократного приема.
Фармакодинамика
Волосяные фолликулы и сальные железы чувствительны к андрогенам. Акне и себорея отчасти обусловлены дисфункцией сальных желез вследствие повышенной периферической чувствительности к андрогенам или повышенных уровней андрогенов в плазме. Оба активных вещества Диане® 35 обладают положительным терапевтическим эффектом.
Ципротерона ацетат конкурентно вытесняет андрогены из органа-мишени, предотвращая андрогенное воздействие. Затем происходит снижение концентрации андрогенов в плазме за счет антигонадотропного эффекта. Этинилэстрадиол усиливает этот эффект, что ведет к активации глобулина, связывающего половые гормоны (ГСПГ). Снижаются уровни свободных андрогенов в плазме. Лечение Диане® 35 приводит – обычно через 3-4 месяца терапии – к заживлению имеющихся высыпаний акне. Чрезмерная жирность кожи и волос исчезает раньше. Так же уменьшается андрогенозависимое выпадение волос. Однако, у женщин с гирсутизмом, результаты становятся видимыми лишь через несколько месяцев приема.
Ципротерона ацетат так же является сильнодействующим прогестогеном, обладающим контрацептивным эффектом при применении в комбинации с этинилэстрадиолом. В основе данного эффекта лежит взаимодействие центрального и периферического механизмов, наиболее важными из которых следует считать подавление овуляции и изменение свойств цервикального секрета. Более того, в результате морфологических и ферментативных изменений эндометрия возникают крайне неблагоприятные условия для имплантации. Контрацептивная защита начинается в первый день приема препарата.

Показания к применению
— лечение умеренных и тяжелых андроген-зависимых форм акне (без себореи или сопровождающихся себореей) и/или гирсутизма у женщин репродуктивного возраста.
Для лечения акне препарат Диане® 35 следует применять в тех случаях, когда местное лечение или лечение системными антибиотиками не эффективно.
Поскольку препарат Диане® 35 так же является гормональным контрацептивом, его не следует применять в комбинации с другими гормональными контрацептивами (см. раздел «Противопоказания»).

Способ применения и дозы
Диане® 35 препятствует овуляции и, таким образом, оказывает контрацептивный эффект. Пациентки, принимающие Диане® 35, не должны использовать дополнительные гормональные контрацептивы, поскольку это приводит к передозировке гормонов и не требуется для эффективного контрацептивного действия.
Способ применения
Для приема внутрь.
Драже следует принимать по порядку, указанному на упаковке, каждый день примерно в одно и то же время с небольшим количеством воды. Принимают по одному драже в сутки непрерывно в течение 21 дня. Прием каждой следующей упаковки начинается после 7-дневного перерыва, во время которого обычно наблюдается кровотечение отмены (менструальноподобное кровотечение). Оно обычно начинается на 2-3 день от приема последнего драже и может не закончиться до начала приема новой упаковки. Контрацептивная защита начинается с первого дня приема драже и сохраняется в течение 7 дней, когда препарат не принимается. Поэтому одновременный прием гормональных контрацептивов следует прекратить.
Медицинское обследование / консультация врача
Перед началом применения препарата рекомендуется провести полное общее медицинское обследование (включая измерение массы тела, артериального давления, обследование сердца, ног и кожи, анализ мочи на диабет, печеночные тесты при необходимости); гинекологическое обследование (включая осмотр молочных желез и цитологическое исследование цервикальной слизи из влагалищной части шейки матки и шейки матки); подробный семейный медицинский анамнез с целью выявления заболеваний, требующих лечения, и факторов риска. Необходимо исключить беременность. При применении препарата рекомендуется проводить контрольные обследования каждые шесть месяцев.
Следует исключить нарушения со стороны системы свертывания крови у пациентки при наличии тромбоэмболических событиях у кровных родственников в раннем возрасте (например, тромбоз глубоких вен, инсульт, сердечный приступ).
Необходимо так же обратить внимание, что прием оральных контрацептивов не защищает от ВИЧ-инфекции (СПИД) и других заболеваний, передающихся половым путем.
Как начать прием Диане® 35
— при отсутствии приема гормональных контрацептивов в предыдущем месяце
Прием Диане® 35 начинается в первый день менструального цикла (т.е. в первый день менструального кровотечения). Если прием препарата начат на 2-5 дни менструального цикла, рекомендуется дополнительно использовать барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема драже из первой упаковки.
Только женщины с аменореей могут начинать прием препарата сразу после назначения врачом; в таком случае день приема первого драже соответствует первому дню менструального цикла; далее прием продолжается согласно рекомендациям.
— при переходе с комбинированных оральных контрацептивов, вагинального кольца или трансдермального пластыря)
Предпочтительно начать прием Диане® 35 на следующий день после приема последнего гормон-содержащего драже из предыдущей упаковки другого комбинированного гормонального препарата, но ни в коем случае не позднее следующего дня после обычного 7-дневного перерыва в приеме (для препаратов, содержащих 21 драже) или после приема последней таблетки плацебо (для препаратов, содержащих 28 драже в упаковке). При переходе с вагинального кольца или трансдермального пластыря циклической упаковки предпочтительно начать прием Диане® 35 в день их удаления, но не позднее того дня, когда следующее кольцо или пластырь должны были быть применены.
— при переходе с чисто прогестиновых контрацептивных препаратов (мини-пили, инъекционные формы, имплантат) или внутриматочной системы (ВМС).
Женщина может перейти с мини-пили на Диане® 35 в любой день; переход с имплантата или ВМС с прогестином – в день удаления, с инъекционной формы – в день запланированной следующей инъекции). Во всех случаях необходимо использовать дополнительно барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема драже.
— после аборта в первом триместре беременности
Прием драже может быть начат немедленно. При соблюдении этого условия женщина не нуждается в дополнительной контрацептивной защите.
— после родов или аборта во втором триместре беременности
Прием драже следует начать на 21-28 день после родов или аборта во втором триместре беременности. Если прием драже начат позднее, необходимо использовать дополнительно барьерный метод контрацепции в течение первых 7 дней приема драже. Однако если имел место половой контакт, до начала приема Диане® 35 следует исключить беременность или дождаться первой менструации.
Длительность применения
Время до облегчения симптомов заболевания составляет не менее трех месяцев. Лечащий врач должен проводить регулярные обследования, чтобы определить необходимость продолжения лечения.
Длительность приема Диане® 35 определяется тяжестью симптомов андрогенизации и ответом на лечение. При акне и себорее ответ наступает быстрее, чем при гирсутизме. После того, как выраженность симптомов уменьшится, рекомендуется принимать Диане® 35 как минимум в течение еще 3 или 4 циклов.
В случае отсутствия эффекта на терапию или в случае недостаточного эффекта на лечение:
— тяжелых форм акне или себореи в течение не менее шести месяцев, или
— гирсутизма в течение не менее 12 месяцев
следует рассмотреть возможность комбинированного применения Диане® 35 и таблеток Андрокур® 10 мг или 50 мг: или лучше пересмотреть терапию.
Когда симптомы андрогенизации ослабевают, а потребность в контрацепции продолжается, возможно, следует перейти на низкодозированный оральный контрацептив. В случае рецидива андрогенных симптомов прием Диане® 35 можно возобновить, при этом (после перерыва между приемами препарата в течение 4 недель и более) следует учитывать повышенный риск развития венозной тромбоэмболии (см. раздел «Особые указания»).
Действия при пропуске приема драже
Если женщина забыла принять драже в обычное время, драже следует принять в течение 12 часов; контрацептивная защита не снижается. Следующие драже принимаются в обычное время.
Если опоздание в приеме драже составило более 12 часов, контрацептивная защита может быть снижена. При этом нужно руководствоваться следующими двумя основными правилами:
• Никогда нельзя прерывать прием драже более чем на 7 дней.
• Для адекватной контрацептивной защиты, то есть подавления гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы, требуются 7 дней непрерывного приема драже.
Соответственно, в рутинной практике можно рекомендовать следующее:
— первая неделя приема препарата
Женщина должна принять последнее пропущенное драже как можно скорее – сразу как вспомнит (даже если это означает прием двух драже одновременно). Следующие драже принимают в обычное время. Дополнительно следует использовать барьерный метод контрацепции (например, презерватив) в течение следующих 7 дней. Если половые контакты имели место в течение недели перед пропуском драже, необходимо учитывать вероятность наступления беременности.
Чем больше драже пропущено, и чем ближе они к перерыву в приеме активных веществ, тем выше вероятность беременности.
— вторая неделя приема препарата
Женщина должна принять последнее пропущенное драже как можно скорее – сразу как вспомнит (даже если это означает прием двух драже одновременно). Следующее драже принимают в обычное время.
При условии правильного приема драже в течение 7 дней, предшествующих первому пропущенному драже, в дополнительных контрацептивных мерах необходимости нет. В противном случае, а так же при пропуске двух и более драже, необходимо использование дополнительных барьерных методов контрацепции (например, презерватив) в течение 7 дней.
— третья неделя приема препарата
Риск снижения надежности контрацепции неизбежен из-за предстоящего 7-дневного перерыва в приеме драже. С другой стороны, снижение контрацептивного эффекта можно предупредить коррекцией графика приема драже. При соблюдении одной из двух процедур дополнительных мер контрацепции не требуется, при условии правильного приема драже в течение предшествующих 7 дней. В противном случае, женщине следует выполнять меры, описанные под номером 1 и использовать дополнительные барьерные методы в течение последующих 7 дней.
1. Женщина должна принять последнее пропущенное драже как можно скорее, даже если это означает прием двух драже одновременно. Следующие драже принимают в обычное время. Следующую упаковку следует начать сразу после окончания текущей упаковки, то есть без перерыва между двумя упаковками. Кровотечение отмены маловероятно, пока не закончится вторая упаковка, однако на фоне приема драже могут отмечаться мажущие выделения или прорывные кровотечения.
2. Можно так же рекомендовать прекращение приема драже из текущей упаковки, с последующим 7-дневным перерывом, включая дни попуска драже. Затем должен быть начат прием новой упаковки.
Если женщина пропустила прием драже, и затем во время перерыва в приеме драже у нее нет кровотечения отмены, необходимо исключить беременность. Отсутствие кровотечения отмены
При отсутствии кровотечения отмены следует прекратить прием препарата до тех пор, пока не будет исключена беременность.
Действия в случае межменструального кровотечения
Абсолютно необходимо продолжать прием препарата Диане® 35 в случае межменструального кровотечения. Небольшое кровомазание обычно прекращается самопроизвольно или проходит в течение 4-5 дней – как межменструальное кровотечение интенсивности менструального (прорывного) кровотечения, после одновременного приема 25 – 50 мкг этинилэстрадиола (но не позже приема последнего драже из упаковки Диане® 35).
Если прорывное кровотечение не прекращается или рецидивирует, необходимо исключить органическую причину, включая использование выскабливания.
Вышесказанное касается и кровомазания, которое происходит через нерегулярные промежутки времени в течение нескольких последовательных циклов или происходят впервые после длительного приема Диане®35. В таких случаях кровотечение обычно является следствием органических изменений, но не действия лекарственного препарата.
Действия в случае рвоты или тяжелой диареи
Рвота или тяжелая диарея могут привести к неполному всасыванию активных веществ препарата. В этом случае следует использовать дополнительные негормональные меры контрацепции (кроме методов контроля ритма или температуры). Если рвота или тяжелая диарея возникли в течение 3-4 часов после приема драже, необходимо действовать как при пропуске драже. Если женщина не хочет менять нормальный режим приема препарата, она должна принять драже (или несколько драже) из другой упаковки.
Печень
В случае вирусного гепатита (при возврате показателей печеночной функции к норме), прием препаратов, таких как Диане® 35, следует начинать через шесть месяцев.
Дополнительная информация для особых категорий пациентов
Дети и подростки
Диане® 35 показан только после наступления менархе.
Пациентки пожилого возраста
Не применимо. Диане® 35 не показан женщинам после наступления менопаузы.
Пациентки с печеночной дисфункцией
Диане® 35 противопоказан женщинам с тяжелым заболеванием печени до тех пор, пока показатели функции печени не придут в норму
Пациентки с почечной дисфункцией
Диане® 35 специально не изучался у пациенток с нарушением функции почек. Имеющиеся данные не указывают на необходимость коррекции лечения у данной группы пациенток.

Побочные действия
Резюме профиля безопасности
Наиболее часто сообщалось о следующих нежелательных эффектах, связанных с приемом Диане® 35: тошнота, боль в животе, увеличение веса, головная боль, депрессия, перепады настроения, боль в груди и болезненность молочных желез. Они встречались у пользователей с частотой от > 1% до < 10%.
У всех женщин, принимающих Диане® 35 повышен риск развития тромбоэмболии.
Следующие нежелательные эффекты были описаны у женщин, принимающих Диане® 35, однако их связь с препаратом не была ни подтверждена, ни опровергнута:
Часто (от ≥1/100 до <1/10)
— тошнота, боли в животе
— увеличение массы тела
— головная боль, депрессивное настроение, изменения настроения
— болезненность и напряженность молочных желез, межменструальное кровотечение
Нечасто (от < 1/100 до ≥ 1/1000)
— рвота, диарея
— задержка жидкости
— мигрень
— снижение либидо
— гипертрофия молочных желез
— сыпь, крапивница, хлоазма (появление пигментных пятен на лице)
Редко (от ≥ 1/10000 до <1/1000)
— плохая переносимость контактных линз
— тромбоэмболия
— реакции гиперчувствительности
— снижение массы тела
— повышение либидо
— выделения из молочных желез, вагинальные выделения
— узловатая эритема, мультиформная эритема
Данные постмаркетинговых наблюдений:
— повышение артериального давления
Описание отдельных побочных реакций
Наблюдается повышенный риск возникновения артериальных и венозных тромботических и тромбоэмболических нарушений, включая инфаркт миокарда, инсульт, транзиторные ишемические атак, венозный тромбоз и тромбоэмболию легочной артерии у женщин, использующих комбинации эстроген-прогестоген, которые более детально описаны в разделе «Особые указания».
О следующих серьезных побочных эффектах, изложенных в разделе «Особые указания» сообщалось у женщин, применяющих комбинации эстроген-прогестоген:
— венозные тромбоэмболии
— артериальные тромбоэмболии
— артериальная гипертония
— опухоли печени (доброкачественные или злокачественные)
появление или обострение состояний, ассоциированных с приемом комбинированных эстроген-прогестогенных контрацептивов, но связь которых с их приемом достоверно не установлена: болезнь Крона, неспецифический язвенный колит, эпилепсия, миома матки, порфирия, системная красная волчанка, пемфигоидная гестация, хорея Сиденхэма, гемолитико-уремический синдром, холестатическая желтуха;;; — хлоазма
— острая или хроническая дисфункция печени может потребовать прекращения приема комбинаций эстроген-прогестоген до тех пор, пока показатели функции печени не вернутся к норме.
— провокация или обострение симптомов наследственного ангионевротического отека под воздействием экзогенных эстрогенов.
Частота, с которой диагностируется рак молочной железы несколько повышена среди женщин, принимающих комбинации эстроген-прогестоген. Поскольку рак молочной железы отмечается редко у женщин младше 40 лет, дополнительный риск развития является незначительным по отношению к общему риску развития этого заболевания. Причинно-следственная связь с использованием комбинаций эстроген-прогестоген неизвестна. Подробная информация содержится в разделе «Особые указания» и «Противопоказания».
Если значительное усиление симптомов отмечается у женщин с гирсутизмом, при дифференциальной диагностике следует учитывать другие причины (андроген-продуцирующая опухоль, ферментопатия коры надпочечников).
Взаимодействия
Межменструальное кровотечение и/или неэффективность контрацептивных средств могут возникать в результате взаимодействия между комбинациями эстроген-прогестоген и другими лекарственными средствами (фермент индуцирующие препараты) (см. раздел «Лекарственные взаимодействия»).
Влияние на нормальные значения биохимических показателей
Скорость оседания эритроцитов может повыситься без наличия заболевания. Отмечались случаи повышения уровней меди и железа в сыворотке крови, а так же повышения активности щелочной фосфатазы лейкоцитов.
Другие метаболические функции
Могут возникать нечастые нарушения метаболизма фолиевой кислоты и триптофана.
При регулярном приеме Диане® 35 оказывает контрацептивный эффект благодаря своему составу. Нерегулярный прием Диане® 35 может привести к нерегулярности менструального цикла. Регулярность приема Диане® 35 очень важна для предупреждения нерегулярности менструального цикла и беременности (вследствие возможного влияния ципротерона ацетата на развивающегося ребенка).
Сообщение о подозреваемых нежелательных реакциях после регистрации лекарственного препарата имеет важное значение. Это способствует непрерывному мониторингу баланса польза/риск лекарственного препарата.
Обо всех подозреваемых нежелательных реакциях следует сообщать согласно рекомендациям Национального Центра Экспертизы ЛС, ИМТ и МТ Министерства Здравоохранения Республики Казахстан, размещенным на портале Центра по эл. адресу http://www.dari.kz

Противопоказания
Препараты, содержащие комбинацию эстрогена и гестагена, не следует использовать на фоне любого из состояний, перечисленных ниже. При любом из этих состояний, возникшем впервые на фоне приема препарата, препарат следует немедленно отменить.
— гиперчувствительность к любому из компонентов препарата
— совместное применение с другими гормональными контрацептивами
— венозный тромбоз в настоящее время или в анамнезе (например, тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии)
— отягощенный индивидуальный или семейный анамнез по идиопатической венозной тромбоэмболии (ВТЭ), когда отягощенный семейный анамнез связан с ВТЭ у родных братьев и сестер или родителей в относительно раннем возрасте)
— артериальный тромбоз в настоящее время или в анамнезе (например, инфаркт миокарда) или нарушения в анамнезе (например, стенокардия и транзиторная ишемическая атака)
— цереброваскулярные события в настоящее время или в анамнезе
— тяжелые или множественные факторы риска развития венозного или артериального тромбоза (см. раздел «Особые указания»), например:
• сахарный диабет с сосудистыми симптомами
• тяжелая артериальная гипертония
• тяжелая дислипопротеидемия
— наследственная или приобретенная предрасположенность к венозной или артериальной тромбоэмболии (например, резистентность к активированному протеину С (АРС резистентность), дефицит антитромбина III, протеина С, протеина S, гипергомоцистеинемия и антифосфолипидные антитела (антитела к кардиолипину и волчаночный антикоагулянт)
— серповидноклеточная анемия
— тяжелые заболевания печени (в том числе нарушения экскреторной системы, такие как синдромы Дабин-Джонсона и Ротора) до нормализации показателей функции печени
— опухоли печени (доброкачественные или злокачественные) в настоящее время или в анамнезе
— недиагностированное вагинальное кровотечение
— мигрень с очаговыми неврологическими симптомами в анамнезе
— курение
— выявленные гормонозависимые злокачественные новообразования (например, половых органов или молочных желез) или подозрение на них
— наличие в анамнезе идиопатической желтухи беременных, тяжелого зуда или герпеса беременных, утяжеление отосклероза в течение предыдущих беременностей
— желание забеременеть, беременность и грудное вскармливание
— сочетанное применение с лекарственными средствами, содержащими омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир (см. разделы «Особые указания» и «Лекарственные взаимодействия»).
Диане® 35 не применяется у мужчин.

Лекарственные взаимодействия
При назначении сопутствующей терапии необходимо ознакомиться с разделом лекарственных взаимодействий каждого из назначаемых препаратов для выявления потенциальных взаимодействий.
Влияние других препаратов на Диане® 35
Возможно взаимодействие с лекарственными средствами, индуцирующими микросомальные ферменты печени, что может повышать клиренс половых гормонов и приводить к прорывным кровотечениям и/или снижению контрацептивной эффективности препарата.
Индукция ферментов может наблюдаться уже через несколько дней лечения. Максимальная индукция ферментов, как правило, наблюдается в течение нескольких недель. После прекращения лечения препаратов индукция ферментов может сохраняться в течение 4 недель.
Во время приема таких препаратов, в дополнение к Диане® 35 женщине следует использовать барьерный метод контрацепции. Барьерный метод контрацепции следует использовать в течение всего периода одновременного приема препаратов и дополнительно в течение 28 дней. Если использование барьерного метода продолжается после завершения упаковки Диане® 35, прием таблеток из следующей упаковки Диане® 35 следует продолжать без обычного 7-дневного перерыва.
Вещества, повышающие клиренс Диане® 35 (снижающие эффективность Диане® 35 вследствие индукции ферментов печени), например:
барбитураты, рифампицин и противоэпилептические препараты (такие как барбексаклон, карбамазепин, фенитоин, примидон); возможно так же окскарбазепин, топирамат, фелбамат, гризеофульвин и препараты зверобоя продырявленного.
Вещества с различным влиянием на клиренс Диане® 35
При сочетанном применении с Диане® 35 многие ингибиторы протеазы вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) и вирусного гепатита С (ВГС) и ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы могут приводить к повышению или снижению концентрации эстрогенов или прогестинов в плазме крови. Данные изменения в некоторых случаях могут быть клинически значимыми.
Вещества, уменьшающие клиренс комбинаций эстроген-прогестоген (ингибиторы ферментов):
Клиническая значимость потенциальных взаимодействий с ингибиторами ферментов неизвестна.
Совместное применение с мощными ингибиторами CYP3A4 может приводить к повышению концентрации эстрогенов или прогестогенов или обоих веществ в плазме.
Показано, что эторикоксиб в дозе от 60 до 120 мг/день повышает концентрацию этинилэстрадиола в плазме в 1,4-1,6 раза, при одновременном приеме с гормональным контрацептивом, содержащим 0,035 мг этинилэстрадиола.
Влияние комбинаций эстрогена и прогестина на другие препараты
Комбинации эстрогена и прогестина, такие как Диане® 35, могут влиять на метаболизм некоторых других препаратов, при этом их плазменные уровни и концентрации в тканях могут повышаться (например, циклоспорина) или снижаться (например, ламотриджина).
Может потребоваться коррекция дозы противодиабетических препаратов, учитывая влияние на толерантность к глюкозе.
Данные клинических исследований дают основания полагать, что этинилэстрадиол ингибирует клиренс субстратов CYP1A2, что приводит к небольшому (например, теофиллин) или умеренному (например, тизанидин) повышению их концентрации в плазме.

Фармакодинамические взаимодействия
Сочетанное применение с лекарственными средствами, содержащими омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир с или без рибавирина может увеличить риск повышения АЛТ (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»).
В этой связи женщины, принимающие препарат Диане® 35, должны перейти к альтернативному методу контрацепции (например, контрацепция прогестагеном или негормональный метод) до начала терапии с помощью вышеуказанной комбинации препаратов. Прием препарата Диане®35 можно возобновить через 2 недели после завершения лечения с помощью этой комбинированной схемы лечения.
Другие взаимодействия
Результаты лабораторных исследований
Прием препаратов, таких как Диане® 35, может влиять на результаты некоторых лабораторных исследований, включая биохимические показатели функции печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, а так же уровни (транспортных) белков в плазме, например, глобулина, связывающего кортикостероиды, и фракций липидов/липопротеидов, показателей углеводного обмена, свертывания крови и фибринолиза. Однако эти изменения обычно не выходят за границы нормальных значений.
Следует предупредить женщину, что Диане® 35 нельзя применять одновременно с другими гормональными контрацептивами. Прием этих препаратов следует прекратить до начала лечения Диане® 35.

Особые указания
Меры предосторожности и предупреждения
Препарат Диане® 35 содержит прогестин – ципротерона ацетат и эстроген – этинилэстрадиол, и принимается в течение 21 дня менструального цикла. Препарат имеет состав, сходный с другими комбинированными оральными контрацептивами.
Длительность применения
Время до облегчения симптомов составляет не менее трех месяцев. Лечащий врач должен проводить регулярные обследования, чтобы определить необходимость продолжения лечения.
При наличии любого из состояний или факторов риска, перечисленных ниже, следует тщательно взвесить пользу применения Диане® 35 в сравнении с возможными рисками для женщины, обсудить его с женщиной до того, как она решит начать прием препарата. В случае утяжеления/обострения или первого проявления любого из этих состояний или факторов риска женщине следует проконсультироваться с лечащим врачом. Врачу необходимо решить, когда отменить препарат.
• Нарушения системы кровообращения
У пациенток, принимающих препарат Диане® 35, увеличивается риск развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ) в сравнении с женщинами, не принимающими данный препарат. Наибольший повышение риска ВТЭ отмечается в течение первого года приема Диане® 35 или при возобновлении приема, а также при переходе на данный препарат после перерыва в приеме не менее одного месяца. Венозная тромбоэмболия может привести к летальному исходу в 1-2% случаев.
В эпидемиологических исследованиях показано, что частота развития ВТЭ у пользовательниц Диане® 35 в 1.5-2 раза выше, чем у женщин, использующих комбинированные оральные контрацептивы с левоноргестрелом, и может быть сравнимым с риском на фоне КОК с дезогестрелом, гестоденом и дроспиреноном.
Существует вероятность того, что группа женщин, применяющих Диане® 35, могла включать пациенток с врожденным повышенным кардиоваскулярным риском, например, в связи с синдромом поликистоза яичников.
Более того, данные эпидемиологических исследований указывают на связь между применением гормональных контрацептивов и повышенным риском артериальной тромбоэмболии (инфаркт миокарда, транзиторная ишемическая атака).
У женщин, принимающих комбинированные пероральные контрацептивы, описаны очень редкие случаи тромбоза артерий и вен другой локализации, например печени, брыжейки, почек, головного мозга или сетчатки.
Симптомами венозного или артериального тромбоза или цереброваскулярных событий могут быть:
необычная односторонняя боль и/или отек ноги; внезапная острая боль в грудной клетке независимо от наличия или отсутствия иррадиации в левую руку; внезапная одышка; внезапный приступ кашля; любая необычная, тяжелая или продолжительная головная боль; внезапная частичная или полная потеря зрения; диплопия; нарушение или утрата речи, головокружение, потеря сознания очаговыми судорогами или без них; внезапная слабость или выраженное онемение с одной стороны тела или одной части тела; двигательные нарушения, симптомы «острого живота».
Риск развития венозных тромбоэмболических нарушений повышается:
— с возрастом;
— у курящих (дополнительное увеличение риска с увеличением потребления сигарет, с возрастом, особенно у женщин старше 35 лет. Женщинам старше 35 лет, желающим использовать Диане® 35, строго рекомендовано отказаться от курения);
— при отягощенном семейном анамнезе (то есть, венозная тромбоэмболия у брата, сестры или родителей в относительно молодом возрасте). При подозрении на наследственную предрасположенность женщине необходимо проконсультироваться с врачом для принятия решения об использовании гормонального контрацептива;
— при длительном постельном режиме, обширной операции, операции на ногах или тяжелой травме. В этих ситуациях рекомендуется прекратить использование комбинированных пероральных контрацептивов (в случае плановой операции, по крайней мере, за четыре недели до нее) и возобновить прием не ранее чем через две недели после полного восстановления подвижности. Если Диане® 35 не был отменен заранее, следует рассмотреть назначение антитромботической терапии;
— при ожирении (индекс массы тела более 30 кг/м2)
Риск развития артериальных тромбоэмболических осложнений или цереброваскулярных событий повышается:
— с возрастом;
— у курящих (дополнительное увеличение риска с увеличением потребления сигарет, с возрастом, особенно у женщин старше 35 лет. Женщинам старше 35 лет, желающим использовать Диане® 35, строго рекомендовано отказаться от курения);
— при дислипопротеинемии;
— при ожирении (индекс массы тела более 30 кг/м2);
— при артериальной гипертонии;
— при мигрени;
— при заболеваниях клапанов сердца;
— при фибрилляции предсердий;
— при отягощенном семейном анамнезе (артериальный тромбоз у брата, сестры или родителей в относительно молодом возрасте). При подозрении на наследственную предрасположенность женщине необходимо проконсультироваться с врачом для принятия решения об использовании гормонального контрацептива;
Нарушения кровообращения могут так же отмечаться при других заболеваниях: сахарном диабете, системной красной волчанке, гемолитико-уремическом синдроме, хроническом воспалительном заболевании кишечника (болезнь Крона или язвенный колит) и серповидно-клеточной анемии.
Следует учитывать повышенный риск развития тромбоэмболии в послеродовом периоде (см. раздел «Беременность и лактация»).
Увеличение частоты или тяжести мигрени на фоне применения Диане® 35 (что может предшествовать цереброваскулярным нарушениям) может быть основанием для немедленного прекращения приема этого препарата.
Женщинам, принимающих Диане® 35 следует строго рекомендовать обратиться к лечащему врачу при появлении симптомов возможного тромбоза. Необходимо прекратить прием Диане® 35 при подозрении или подтверждении тромбоза. Учитывая тератогенное действие антикоагулянтов (кумаринов) следует использовать подходящие методы контрацепции.
Артериальные тромбоэмболические события могут угрожать жизни или привести к летальному исходу.
Следует учитывать вероятность еще большего синергического повышения риска тромбоза у женщин с комбинацией нескольких факторов риска или с любым выраженным фактором риска. Диане® 35 не следует назначать в случае негативном отношении риск/польза (см. раздел «Противопоказания»).
• Опухоли
Самым важным фактором риска развития рака шейки матки является персистирующий вирус папилломы человека (ВПЧ). В некоторых эпидемиологических исследованиях показано, что длительное использование комбинации эстроген-прогестоген может дополнительно повышать этот риск. Однако сохраняются противоречия в отношении степени, в которой эти данные относятся к факторам наложения, таким как скрининговый осмотр шейки матки и половое поведение, включая применение барьерных методов контрацепции.
Мета-анализ 54 эпидемиологических исследований продемонстрировал, что имеется несколько повышенный относительный риск (ОР=1,24) развития рака молочной железы у женщин, использующих на момент исследования комбинации эстроген-прогестоген. Повышенный риск постепенно исчезает в течение 10 лет после прекращения приема этих препаратов. Так как рак молочной железы отмечается редко у женщин моложе 40 лет, рост случаев диагностированного рака молочной железы у женщин, принимающих комбинации эстроген-прогестоген в настоящее время или ранее, мало по отношению к общему риску. В этих исследованиях нет доказательств связи с приемом комбинации эстроген-прогестоген. Наблюдаемое повышение риска может быть следствием ранней диагностики рака молочной железы у женщин, принимающих комбинации эстроген-прогестоген, биологических эффектов этих препаратов или сочетанием обоих факторов. У женщин, когда-либо использовавших комбинации эстроген-прогестоген, есть тенденция к диагностике более ранних клинических стадий рака молочной железы, чем у женщин, никогда их не принимавших.
В редких случаях, после применения гормональных препаратов, подобных Диане® 35, наблюдалось развитие доброкачественных, и еще реже — злокачественных опухолей печени, которые могут приводить к жизнеугрожающим внутрибрюшным кровотечениям. При появлении неспецифических жалоб в верхней области живота, увеличения печени или признаков внутрибрюшного кровотечения, при дифференциальной диагностике следует иметь в виду опухоль печени.
Злокачественные опухоли могут быть жизнеугрожающими или приводить к летальному исходу.
• Другие нарушения
У женщин с гипертриглицеридемией или наличием этого состояния в семейном анамнезе возможно повышение риска развития панкреатита во время приема комбинации эстроген-прогестоген.
Несмотря на небольшое повышение артериального давления, описанное у многих женщин, принимающих комбинации эстроген-прогестоген (таких как например, КОК или Диане® 35), клинически значимые повышения отмечались редко. Однако если во время приема Диане® 35 развивается стойкая, клинически значимая гипертония, следует отменить Диане® 35 и начать лечение гипертонии. по-видимому, приемлемо возобновление приема Диане® 35 по достижении нормальных значений артериального давления на фоне антигипертензивной терапии.
Следующие состояния возникают или утяжеляются во время беременности или приема комбинации эстроген-прогестоген: холестатическая желтуха и/или зуд, желчные камни; порфирия; системная красная волчанка; гемолитико-уремический синдром; хорея Сиденгэма; герпес беременных; потеря слуха, связанная с отосклерозом, эпилепсия. Однако связь указанных состояний и приема комбинации эстроген-прогестогенне доказана.
У женщин с наследственным ангионевротическим отеком экзогенные эстрогены могут провоцировать или обострять симптомы данного заболевания.
При наличии острой или хронической дисфункции печени может потребоваться прекращение приема Диане® 35 до нормализации показателей функции печени. При рецидивирующей холестатической желтухе и/или холестатическом зуде, возникших во время предшествующей беременности или предыдущего приема половых стероидных гормонов, так же следует прекратить прием Диане® 35.
Хотя комбинации эстроген-прогестоген могут влиять на периферическую резистентность к инсулину и толерантность к глюкозе, нет доказательств необходимости изменения режима лечения у больных с сахарным диабетом, использующих низкодозированные комбинации эстроген-прогестоген (<0,05 мг этинилэстрадиола). Тем не менее, женщин с сахарным диабетом нужно тщательно наблюдать во время приема Диане® 35.
Прием комбинации эстроген-прогестоген ассоциировался с болезнью Крона и неспецифическим язвенным колитом.
Подавленное настроение и депрессия являются известными нежелательными эффектами при применении гормональных контрацептивов (см. раздел «Побочные действия»).
Депрессия может быть серьезной, являясь известным фактором риска суицидального поведения и суицида.
Женщинам следует рекомендовать обратиться к врачу в случае изменения настроения и наличия симптомов депрессии, в том числе вскоре после начала лечения.
Хлоазма может возникать нечасто, особенно у женщин с хлоазмой беременных в анамнезе. Женщины с такой предрасположенностью на фоне приема Диане® 35 должны избегать прямого воздействия солнечных или ультрафиолетовых лучей.
Снижение эффективности
Контрацептивная эффективность Диане® 35 может быть снижена при пропуске приема драже, при желудочно-кишечных нарушениях или совместном приеме с некоторыми препаратами.
Повышение AЛТ
В клинических исследованиях среди пациенток, лечившихся от вирусного гепатита С (HCV) лекарственными средствами, содержащими омбитавир/ паритапревир/ритонавир и дасабувир с или без рибавирина, повышение уровня трансаминазы (АЛТ) в 5 раз превышающее верхнюю границу нормы наблюдалось чаще у женщин, принимающих/использующих препараты, содержащие этинилэстрадиол, такие как комбинированные оральные контрацептивы или Диане® 35 (см. разделы «Противопоказания» и «Лекарственные взаимодействия»).
Нерегулярные кровотечения
На фоне приема всех препаратов – комбинаций эстрогена и прогестина – могут отмечаться нерегулярные кровотечения (кровомазание или прорывные кровотечения), особенно в течение первых нескольких месяцев применения.
У некоторых женщин во время 7-дневного перерыва в приеме кровотечения отмены может не быть. Если Диане® 35 применялся согласно инструкции в разделе «Способ применения и дозы», беременность маловероятна. Однако если до первого отсутствия кровотечения отмены Диане® 35 применялся не по инструкции, или если отсутствуют подряд два кровотечения отмены, то прежде чем продолжить использование препарата, следует исключить беременность.
Лактоза
В одном драже Диане® 35 содержится 31 мг лактозы моногидрата и 19 мг сахарозы. Пациенткам с редкими наследственными нарушениями, такими как непереносимость галактозы или фруктозы, лактазная недостаточность, глюкозо-галактозная мальабсорбция или дефицит сахаразы-изомальтазы, не следует принимать Диане® 35.
Если значительное усиление симптомов отмечается у женщин с гирсутизмом, при дифференциальной диагностике следует учитывать другие причины (андроген-продуцирующая опухоль, врожденная дисфункция коры надпочечников).
Беременность и лактация
Следует исключить беременность. Диане® 35 противопоказан во время беременности. Если во время приема препарата выявляется беременность, необходимо незамедлительно отменить его прием.
Диане® 35 противопоказан во время лактации, поскольку ципротерона ацетат может выделяться с молоком. Около 0,2% дозы, принятой матерью, может поступать в организм грудного ребенка, что соответствует дозе около 1 мкг/кг. При установившейся лактации 0,02% суточной дозы этинилэстрадиола, принятой матерью, может всасываться в организме новорожденного с грудным молоком.
Доклинические данные о безопасности
Этинилэстрадиол
Профиль токсичности этинилэстрадиола хорошо изучен. Не имеется дополнительных данных к упомянутой в других разделах инструкции информации по доклиническим данным риска этинилэстрадиола для человека.
Ципротерона ацетат
Системная токсичность
Данные стандартных доклинических исследований токсичности многократного приема ципротерона ацетата не указывают на наличие специфического риска для людей.
Эмбриотоксичность, тератогенность
Прием ципротерона ацетата в высоких дозах в гормоночувствительной фазе дифференциации половых органов приводит к появлению женских половых признаков у плодов мужского пола. Наблюдение за новорожденными мальчиками, матери которых принимали ципротерона ацетат во время беременности, не выявило у них развития каких-либо женских половых признаков. Тем не менее, Диане® 35 противопоказан во время беременности.
Исследования эмбрио- и фетотоксичности комбинации обоих активных веществ препарата не указывают на наличие иного тератогенного влияния на стадии органогенеза (лечение завершалось раньше наступления полной дифференцировки наружных половых органов), нежели уже известное влияние на дифференциацию мужской половой системы.
Генотоксичность и канцерогенность
Результаты основных исследований первого ряда генотоксичности не показали мутагенного влияния ципротерона ацетата. Однако в дополнительных исследованиях показано, что ципротерона ацетат имеет способность к образованию аддуктов с ДНК (и повышению реперативной активности ДНК) в гепатоцитах. Такое образование аддуктов с ДНК отмечалось в условиях экспозиции, ожидаемой при на фоне рекомендованных дозах ципротерона ацетата. При введении ципротерона ацетата in vivo наблюдалось повышение частоты очаговых, возможно пренеопластических, изменений в печени, сопровождавшихся изменениями клеточных ферментов. Клиническая значимость этих данных не известна. Клинический опыт, имеющийся к настоящему времени, не свидетельствует о каком-либо повышении частоты опухолей печени у людей.
В исследованиях у грызунов не выявлено канцерогенных свойств ципротерона ацетата, которые отличались бы от данных, полученных с другими стероидными гормонами. Тем не менее, необходимо иметь в виду, что половые стероиды могут стимулировать рост некоторых гормон-зависимых тканей и опухолей. В целом, имеющиеся данные не выявляют какой-либо угрозы к применению Диане® 35 у человека в рамках инструкции по применению и в рекомендованных дозах.
Дополнительная информация для особых категорий пациентов
Дети и подростки
Диане® 35 показан только после наступления менархе.
Пациентки пожилого возраста
Не применимо. Диане® 35 не показан женщинам после наступления менопаузы.
Пациентки с печеночной дисфункцией
Диане® 35 противопоказан женщинам с тяжелым заболеванием печени до тех пор, пока показатели функции печени не придут в норму
Пациентки с почечной дисфункцией
Диане® 35 специально не изучался у пациенток с нарушением функции почек. Имеющиеся данные не указывают на необходимость коррекции лечения у данной группы пациенток.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять автотранспортом и потенциально опасными механизмами.
Не выявлены.

Передозировка
Данные по передозировке у людей отсутствуют. На основании общей информации по комбинированным оральным контрацептивам, возможные симптомы могут включать: тошноту, рвоту и кровотечение отмены. Кровотечение отмены может произойти даже у девочек до наступления менархе, если они случайно приняли лекарственный препарат.
Лечение: антидот отсутствует; следует проводить симптоматическое лечение.

Форма выпуска и упаковка
По 21 драже в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.
1 контурную упаковку вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в картонную пачку.

Условия хранения
Хранить при температуре не выше 30ºС. Хранить в недоступном для детей месте!

Срок хранения
5 лет
Не применять по истечению срока годности.

Условия отпуска из аптек
По рецепту

Производитель/ Упаковщик
Байер Веймар ГмбХ и Ко. КГ, Германия

Держатель регистрационного удостоверения
Байер АГ, Леверкузен, Германия

Наименование, адрес и контактные данные организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей:
ТОО «Байер КАЗ»
ул. Тимирязева, 42, пав. 15
050057 Алматы, Республика Казахстан, тел. +7 727 258 80 40,
факс: +7 727 258 80 39, e-mail: kz.claims@bayer.com

Наименование, адрес и контактные данные орагнизации на территории Республики Казахстан, ответственный за пострегистрационноге наблюдение за безопасностью лекарственного средства:
ТОО «Байер КАЗ»
ул. Тимирязева, 42, пав. 15
050057 Алматы, Республика Казахстан,
тел. +7 701 715 78 46 (круглосуточно)
тел. +7 727 258 80 40, вн. 106 (в рабочее часы)
факс: +7 727 258 80 39
e-mail: pv.centralasia@bayer.com