Инструкция по медицинскому применению
лекарственного средства
Кордарон®
Торговое название
Кордарон®
Международное непатентованное название
Амиодарон
Лекарственная форма
Таблетки делимые 200 мг
Состав
Одна таблетка содержит
активное вещество — амиодарона гидрохлорид 200 мг,
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал кукурузный, повидон K90F, кремния диоксид безводный коллоидный, магния стеарат.
Описание
Круглые таблетки от белого до слегка кремового цвета, с насечкой для разлома и гравировкой в виде символа сердца и «200» на одной стороне таблетки
Фармакотерапевтическая группа
Препараты для лечения заболеваний сердечно-сосудистой системы. Препараты для лечения заболеваний сердца. Антиаритмические препараты I и III классов. Антиаритмические препараты III класса. Амиодарон.
Код АТХ С01ВD01.
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Амиодарон медленно всасывается, обладает большим сродством к различным тканям. Пероральная биодоступность варьирует в пределах от 30% до 80% у разных пациентов (среднее значение около 50%). После приема однократной дозы пиковые концентрации в плазме достигаются через 3-7 часов. Терапевтические эффекты, в среднем, наблюдаются через неделю после начала приема препарата (от нескольких дней до двух недель). Амиодарон обладает длительным периодом полувыведения, с учетом индивидуальных различий у больных (от 20 до 100 дней). В течение первых дней лечения лекарственный препарат накапливается в большинстве тканей тела, особенно в жировой ткани. Элиминация начинается через несколько дней и устойчивые концентрации в плазме достигаются в течение нескольких месяцев, в зависимости от индивидуальной реакции больного. Данные характеристики объясняют использование насыщающих доз с целью достижения накопления препарата в тканях, что необходимо для получения терапевтического эффекта.
Часть йода, содержащегося в препарате, высвобождается и обнаруживается в моче в виде йодида, это соответствует 6 мг на каждые 200 мг дозы амиодарона в сутки. Остальная часть препарата, а, следовательно, и большая часть йода, выводится с калом после прохождения через печень.
Поскольку почечное выделение амиодарона незначительно, больным с почечной недостаточностью можно назначать обычные дозы.
После отмены препарата выведение его из организма продолжается в течение нескольких месяцев; следует принимать во внимание остаточное действие препарата в течение периода свыше 10 дней и вплоть до 1 месяца.
Амиодарон в основном метаболизируется цитохромом CYPP4503A4, а также цитохромом CYP2C8. Амиодарон и его метаболит дезэтиламиодарон являются потенцильными in vitro ингибиторами цитохромов CYP1A1, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2A6, CYP2B6 и CYP2C8. Амиодарон и дезэтиламиодарон также могут ингибировать транспортные протеины такие как P-гликопротеин и белок-транспортёр органических катионов 2 (ОСТ2). Одно исследование показало увеличение концентрации креатинина на 1.1% (субстрат белка-транспортёра (ОСТ2).).
Данные in vivo описывают взаимодействие между амиодароном и CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 и субстраты P-гликопротеина.
Фармакодинамика
Антиаритмическая активность препарата обеспечивается посредством следующих механизмов действия:
— удлиняет 3-ю фазу потенциала активности сердечной мышцы, что выражается, в основном, в снижении калиевого тока (III класс по классификации Vaughan Williams);
— уменьшает синусовый автоматизм до брадикардии, не отвечающей на воздействие атропином;
— неконкурентно подавляет альфа и бета-адренергическую активность;
— замедляет синоатриальную проводимость, проводимость в предсердиях и узле, в особенности при ускоренном ритме сердца;
— не влияет на внутрижелудочковую проводимость;
— увеличивает рефракторный период и уменьшает предсердную, атриовентрикулярную и желудочковую возбудимость миокарда;
— замедляет проводимость и удлиняет рефракторный период дополнительных предсердно-желудочковых путей.
Прочие свойства
— умеренно снижает периферическое сопротивление и сердечный ритм, что ведет к снижению потребления кислорода;
— увеличивает коронарный выброс путем прямого воздействия на гладкую мускулатуру артерий миокарда и поддерживает сердечный выброс путем снижения давления и периферического сопротивления, без отрицательного инотропного эффекта.
Был проведен мета-анализ тринадцати контролируемых рандомизированных проспективных исследований с участием 6 553 пациентов с недавним инфарктом миокарда (78%) или хронической сердечной недостаточностью (22%).
Средний период последующего наблюдения за пациентами варьировал от 0.4 до 2.5 лет. Ежедневная поддерживающая доза составляла в среднем от 200 до 400 мг.
Было доказано достоверное снижение общей смертности на 13% в пользу амиодарона (ДИ95% 0.78 – 0.99; p= 0.030) и показателя аритмической смерти на 29% (ДИ95% 0.59 – 0.85; p= 0.0003).
Однако, данные результаты необходимо интерпретировать с осторожностью, принимая во внимание гетерогенность включенных в анализ исследований, связанную, главным образом, с выбранной популяцией, продолжительностью периода последующего наблюдения, методологии и результатов исследований.
Процентное соотношение отмененного лечения было выше в группе амиодарона (41%), чем в группе плацебо (27%).
У 7% пациентов, принимающих амиодарон, был выявлен гипотиреоз в сравнении с 1% в группе плацебо. Гипертиреоз был диагностирован у 1.4% пациентов, принимающих амиодарон, по сравнению с 0.5% в группе плацебо. Интерстициальная пневмопатия возникла у 1.6% пациентов, принимающих амиодарон, по сравнению с 0.5% в группе плацебо.
Применение в детском возрасте:
У детей безопасность и эффективность амиодарона не была оценена посредством контролируемых клинических испытаний. В опубликованных литературных источниках был проведен метаанализ безопасности амиодарона на 1118 детях с различными типами аритмии.
Следующие дозировки использовались в педиатрических клинических исследованиях:
• нагрузочные дозы: 10-20 мг/кг/сут., в течение 7-10 дней (т.е. 500 мг/м2/сут., если доза рассчитывается на площадь поверхности тела)
• поддерживающая доза: должна использоваться минимальная эффективная доза; в зависимости от пациента может находиться в диапазоне 5-10 мг/кг/сут., (т.е. 250 мг/м2/сут., если доза рассчитывается на площадь поверхности тела).
Показания к применению
Профилактика рецидива:
— желудочковой тахикардии, представляющей угрозу для жизни: лечение должно быть начато в стационарных условиях под тщательным мониторингом
— клинически подтвержденная, симптоматическая и вызывающая потерю трудоспособности желудочковая аритмия
— клинически подтвержденная, суправентикулярная тахикардия при установленной необходимости лечения, если при приеме других препаратов наблюдается устойчивость или имеются противопоказания для их приема
— фибрилляция желудочков
Лечение суправентрикулярной тахикардии: замедление или сокращение фибрилляции или трепетания предсердий.
Способ применения и дозы
Начальное лечение
Обычный режим дозирования — 3 таблетки в сутки, в течение 8-10 дней.
В некоторых случаях в начале лечения могут применяться более высокие дозы (4 или 5 таблеток в сутки), но только в течение короткого времени и при электрокардиографическом контроле.
Поддерживающее лечение
Следует определить минимальную эффективную дозу, в соответствии с индивидуальным ответом, она может находиться в пределах от ½ таблетки в сутки (по 1 таблетке через день) до 2 таблеток в сутки.
Детям
Безопасность и эффективность применения амиодарона в детском возрасте не была установлена.
Побочные действия
Очень часто (≥10%)
— микроотложения в роговице, почти всегда присутствуют у взрослых, и обычно локализуются в зоне под зрачком и не являются противопоказанием к продолжению лечения. В исключительных случаях могут сопровождаться восприятием цветного и ослепляющего света или затуманивания зрения. Микроотложения в роговице, которые образованы комплексом липидов, всегда исчезают после прекращения лечения.
— фотосенсибилизация. Пациентам рекомендуется избегать действия прямых солнечных лучей (и УФ-излучения вообще) во время лечения.
— в отсутствии каких-либо клинических симптомов дистиреоза уровень «диссоциированного» гормона щитовидной железы (увеличение уровня Т4 при нормальном или несколько сниженном уровне Т3) не является основанием для прерывания лечения.
— в случаях повреждения печени; данные случаи были диагностированы по повышенным уровням трансаминазы в сыворотке. Как правило, умеренное и изолированное повышение уровня трансаминаз (от 1,5 до 3 раз выше нормы), снижается после уменьшения дозы или даже спонтанно.
— желудочно-кишечные нарушения (тошнота, рвота, дисгевзия), обычно возникающие во время первоначального лечения и исчезающие при снижении дозы.
Часто (≥1%, <10%)
— сиреневая или синевато-серая пигментация кожи, возникающая при высоких ежедневных дозах, назначаемых на длительный период времени. После отмены лечения данная пигментация медленно исчезает (от 10 до 24 месяцев).
— гипотиреоз имеет классическую форму: увеличение массы тела, чувствительность к холоду, апатия, сонливость; явное повышение уровня тиреотропного гормона является сигналом для его диагностики. Прерывание лечения приводит к постепенному возврату к нормальной функции щитовидной железы в течение 1-3 месяцев; поэтому отмена препарата не имеет большого значения. Если предписано в показаниях, лечение амиодароном можно продолжать в сочетании с заместительной органотерапией на основе L-тироксина с регулированием дозирования в зависимости от уровней тиреотропного гормона.
Гипертиреоз более часто вводит в заблуждение: с несколькими симптомами (небольшая необъяснимая потеря веса, уменьшение эффективности противостенокардических и/или антиаритмических средств); психиатрическими формами у пожилых людей или даже тиреотоксикозом.
Уменьшение уровней тиреотропного гормона, измеряемых сверхчувствительным методом, подтверждает диагноз. Важно приостановить лечение амиодароном: этого обычно достаточно для инициирования клинического восстановления в течение 3-4 недель. Серьезные случаи могут привести к смерти пациента, поэтому необходимо срочно начинать надлежащее лечение.
Если тиреотоксикоз вызывает беспокойство либо сам по себе, либо в связи с его эффектами на неустойчивый баланс миокарда, а эффективность синтетических антитиреоидных средств непостоянная, то рекомендуется непосредственная кортикостероидная терапия (1 мг/кг) в течение достаточного длительного периода времени (3 месяца). Сообщалось о случаях гипертиреоза через несколько месяцев после прекращения лечения амиодароном.
— диффузной интерстициальной или альвеолярной пневмопатии и облитерирующего бронхиолита с организующейся пневмонией, иногда с летальным исходом. Появление нарастающего диспноэ или сухого кашля – либо изолированно, либо в связи с ухудшением общего состояния (усталость, потеря веса, общее недомогание) требует радиологического контроля и, при необходимости, прекращения лечения. Данные типы пневмопатии могут развиться в легочный фиброз.
Ранняя отмена амиодарона, ассоциированная с кортикостероидной терапией или несвязанная с ней приводит к регрессии нарушений. Клинические симптомы обычно исчезают за 3-4 недели. Радиологическое и функциональное улучшение обычно происходит медленнее (несколько месяцев). Сообщалось о нескольких случаях плеврита, главным образом связанных с интерстициальной пневмопатией.
— тремор или другие экстрапирамидные симптомы
— нарушения сна, включая ночные кошмары
— сенсорные, двигательные или смешанные периферические нейропатии
— острое повреждение печени с повышением уровня трансаминаз крови и/или желтухой, иногда с летальным исходом, требующее прекращения лечения
— умеренная брадикардия в зависимости от дозы
Не часто (≥0.1%, <1%)
— миопатия
— периферическая двигательно-сенсорная или смешанная нейропатия или миопатия могут возникать после нескольких месяцев лечения, но иногда через несколько лет. Эти нарушения обычно обратимы при прекращении лечения. Однако выздоровление может быть неполным, очень медленным и произойти только после нескольких месяцев после прекращения лечения.
— нарушения проводимости (синоаурикулярная блокада разной степени)
Редко (≥0.01, <0.1)
— гипонатриемия, которая может указывать на СНСАДГ/SIADH (синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона)
Очень редко (<0.01%)
— оптическая нейропатия (оптический неврит) с расфокусированным зрением, сниженным зрением и папиллярным отеком в глазном дне. Исходом может быть более или менее сильное уменьшение остроты зрения. Взаимосвязь с амиодароном на сегодняшний день не выявлена. Тем не менее, в случае какой-либо другой очевидной причины рекомендуется прекратить лечение
— эритема во время радиотерапии
— кожные высыпания, как правило, не очень специфические
— эксфолиативный дерматит, взаимосвязь с лекарственным препаратом не четко установлена
— алопеция
— СНСАДГ/SIADH (синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона), в частности при комбинированном применении с препаратами, которые могут вызывать гипонатриемию.
— бронхоспазм, особенно у пациентов с астмой
— синдром острой дыхательной недостаточности, иногда с летальным исходом или вслед за операцией (предполагается взаимосвязь с высокими дозами)
— мозжечковая атаксия
— доброкачественная внутричерепная гипертензия, головная боль. Появление изолированных головных болей требует исследования причины, лежащей в основе данного нарушения
— хроническое повреждение печени во время длительного лечения
Гистология соответствует псевдоалкогольному гепатиту. Абстрактный характер клинической и биологической картины (непостоянная гепатомегалия, повышение уровня трансаминаз крови в 1,5-5 раз выше нормы) является основанием для регулярного мониторинга функции печени.
Диагноз хронического повреждения печени следует рассматривать в случае даже умеренного повышения уровня трансаминаз крови, возникающего после лечения, длившегося более 6 месяцев. Клинические и биологические нарушения обычно регрессируют после прекращения лечения. Сообщалось о нескольких случаях необратимого исхода.
— выраженная брадикардия и редко отказ синусного узла (дисфункция синусного узла, пожилые пациенты).
— эпидидимит; взаимосвязь с лекарственным средством не является установленной.
— васкулит
— почечная недостаточность с умеренным повышением креатинина
— тромбоцитопения.
Частота неизвестна (невозможно оценить на основе имеющихся данных)
— экзема, тяжелые, иногда со смертельным исходом, кожные реакции: эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), синдром Стивенса-Джонсона
— буллезный дерматит
— синдром DRESS (лекарственная кожная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями)
— легочные геморрагии, иногда обнаруженные в связи с кровохарканьем
— синдром паркинсонизма, паросмия
— Желудочковая тахикардия типа "пируэт"
— Пакреатит/ острый панкреатит, сухость во рту, запор
— потеря либидо
— случаи ангионевротического отека и/или крапивницы
— анафилактическая / анафилактоидная реакция и даже шок
— случаи гранулемы костного мозга
— нейтропения, агранулоцитоз
— снижение аппетита.
— конфузионное состояние, бред, галлюцинация
— волчаночный синдром
Репортирование подозреваемых побочных реакций
Важно репортирование о подозреваемых нежелательных явлениях после регистрации лекарственного средства. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск лекарственного средства. Работников здравоохранения просим сообщать о любых подозреваемых нежелательных явлениях через национальную систему отчетности Французское Национальное агентство по безопасности лекарственных средств и товаров для здоровья (ANSM) и сеть Региональных центров фармаконадзора через веб-сайт: www.ansm.sante.fr.
Противопоказания
— синусовая брадикардия и синоатриальная блокада сердца у пациентов без искусственного водителя ритма сердца
— синдром слабости синусового узла у пациентов без искусственного водителя ритма сердца (риск остановки синусового узла)
— нарушения предсердно-желудочковой проводимости высокой степени у пациентов без искусственного водителя ритма сердца
— гипертиреоз, в связи с возможным обострением, вызванным применением амиодарона
— известная повышенная чувствительность к йоду, амиодарону или одному из вспомогательных веществ
— 2-ий и 3-ий триместр беременности
— период лактации
— дети и подростки до 18 лет
— комбинация со следующими лекарственными препаратами:
которые могут вызвать пируэтную желудочковую тахикардию типа «torsade de pointes» (кроме, антипаразитарных препаратов, нейролептиков, и метадона):
— антиаритмические средства класса Ia (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид)
— антиаритмические средства класса III (соталол, дофетилид, ибутилид)
— другие лекарственные препараты, такие как: соединения мышьяка, бепридил, цизаприд, дифеманил, долазетрон в/в, эритромицин в/в, мизоластин, моксифлоксацин, спирамицин в/в, торемифен, винкамин в/в, циталопрам, эсциталопрам, домперидон, дронедарон, левофлоксацин, меквитазин, прукалоприд (см. «Лекарственные взаимодействия»).
телапревир
кобицистат
Лекарственные взаимодействия
Антиаритмические средства
Многие антиаритмические средства снижают автоматизм, проводимость и сократительную способность сердца.
Комбинированное назначение антиаритмических средств разных классов требует пристального клинического наблюдения и ЭКГ мониторинга.
Комбинированное применение антиаритмических средств, которые вызывают пируэтную желудочковую тахикардию (амиодарон, дизопирамид, хинидиновые соединения, соталол и т.д.) противопоказано.
Комбинированное применение антиаритмических средств одного класса не рекомендуется, кроме исключительных случаев, в связи с повышенным риском неблагоприятных воздействий на сердце.
Комбинированное применение амиодарона с лекарственными препаратами, обладающими негативными инотропными свойствами, которые вызывают брадикардию и/или замедляют предсердно-желудочковую проводимость, является проблематичным и требует клинического и ЭКГ мониторинга.
Лекарственные препараты, которые могут вызывать пируэтную желудочковую тахикардию
Данная тяжелая форма аритмии может быть вызвана рядом лекарственных препаратов, независимо от того являются ли они антиаритмиками.
Гипокалиемия является предрасполагающим фактором, как и брадикардия или врожденное или приобретенное предшествующее удлинение QT интервала.
Лекарственными препаратами, которые могут вызывать пируэтную желудочковую тахикардию, являются антиаритмические средства класса Ia и III и некоторые нейролептики.
В отношении долазертона, эритромицина, спирамицина и винкамина данное взаимодействие случается только для инъекционных форм.
Использование двух торсадогенных средств противопоказано.
Однако, некоторые препарат, которые являются абсолютно необходимыми не противопоказаны, а не рекомендуются к совместному применению с другими торсадогенными срествами. К ним относятся:
— метадон
— антипаразитарные средства (галофантрин, лумефантрин, пентамидин)
— нейролептики
Средства, вызывающие брадикардию
Ряд лекарственных препаратов могут вызывать брадикардию, в частности, антиаритмические средства класса Ia, бета-блокаторы, некоторые противоарие средства класса III, некоторые антагонисты кальция, препараты наперстянки, пилокарпин и антихолинэстеразные средства.
Эффект амиодарона на другие лекарственные препараты
Амиодарон и/или его метаболит, дезетиламиодарон, ингибируют CYP1A1, CYP1A2, CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 и P-гликопротеин и могут усилить воздействие этих субстратов.
Учитывая длительный эффект амиодарона, эти взаимодействия могут наблюдаться в течение нескольких месяцев после прекращения лечения.
Эффект других лекарственных препаратов на амиодарон
Ингибиторы CYP3A4 и ингибиторы CYP2C8 могут потенциально ингибировать метаболизм амиодарона, и, таким образом, увеличить его воздействие.
Ингибиторы CYP3A4 (например, грейпфрутовый сок и определенные лекарственные препараты) предпочтительно не должны использоваться во время лечения амиодароном.
Противопоказанные комбинации (см. «Противопоказания»)
Лекарственные препараты, которые способны вызывать пируэтную желудочковую тахикардию (кроме антипаразитарных средств, нейролептиков и метадона, см. «Нерекомендуемые комбинации»);
— антиаритмические средства класса Ia (хинидин, гидрохинидин, дизопирамид)
— антиаритмические средства класса III (дофетилид, ибутилид, соталол)
— другие лекарственные препараты, такие как: соединения мышьяка, бепридил, цизаприд, циталопрам, эсциталопрам, дифеманил, долазетрон в/в, домперидон, дронедарон, эритромицин в/в, левофлоксацин, меквитазин, мизоластин, моксифлоксацин, прукалоприд, спирамицин в/в, торемифен, винкамин в/в.
Повышенный риск развития желудочковой аритмии, в частности пируэтной желудочковой тахикардии.
Телапревир
Нарушения проводимости и автоматизма сердца с риском усиления брадикардии.
Кобицистат
Повышение риска побочных эффектов, вызванных амиодароном, из-за сниженного метаболизма.
Нерекомендуемые комбинации
Софосбувир
Только у пациентов, получающих двойную терапию даклатазвир/ софосбувир или ледипазвир/софосбувир возможно развитие брадикардии, симптоматической или даже смертельной.
Если использование данных сочетаний нельзя избежать, необходимы клинический контроль и ЭКГ, особенно в течение первых нескольких недель двойной терапии.
СYP3A4 субстраты
Амиодарон является ингибитором CYP3A4 и увеличивает плазменные концентрации субстратов CYP3A4, потенциально увеличивая токсичность данных субстратов.
Циклоспорин
Повышение концентраций циклоспорина в крови из-за снижения метаболизма печени с риском возникновения нефротоксических эффектов.
Анализ концентраций циклоспорина в крови, мониторинг почечной функции и корректировка дозы циклоспорина во время лечения амиодароном.
Инъекционный дилтиазем
Риск возникновения брадикардии и предсердно-желудочковой блокады сердца.
Если данного сочетания невозможно избежать, важную роль будет играть тщательное клиническое наблюдение и постоянный ЭКГ мониторинг.
Финголимод
Усиление эффектов, вызывающих брадикардию с возможным летальным результатом. В особенности это относится к бета-блокаторам, которые ингибируют адренергические механизмы компенсации.
Необходим контроль клинических показателей и непрерывный контроль ЭКГ в течение 24 часов после приёма первой дозы.
Инъекционный верапамил
Риск возникновения брадикардии и предсердно-желудочковой блокады сердца.
Если данного сочетания невозможно избежать, необходимо тщательное клиническое наблюдение и ЭКГ мониторинг.
Антипаразитарные средства, которые могут вызвать пируэтную желудочковую тахикардию (галофантрин, лумефантрин, пентамидин)
Повышенный риск возникновения желудочковой аритмии, в частности пируэтной желудочковой тахикардии.
Если возможно, прекратите одно из двух лечений. Если данного сочетания невозможно избежать, необходим предварительный контроль интервала QT и ЭКГ мониторинг.
Нейролептики, которые способны вызывать пируэтную желудочковую тахикардию: (амисульприд, хлорпромазин, циамемазин, дроперидол, флупентиксол, флуфеназин, галоперидол, левомепромазин, пимозид, пипамперон, пипотиазин, сертиндол, сульпирид, сультоприд, тиаприд, зуклопентиксол).
Повышенный риск возникновения желудочковой аритмии, в частности пируэтной желудочковой тахикардии.
Метадон
Повышенный риск возникновения желудочковой аритмии, в частности пируэтной желудочковой тахикардии.
Фторхинолоны, кроме левофлоксацина и моксифлоксацина (противопоказанные комбинации):
Повышенный риск желудочковой аритмии, особенно типа «пируэт».
Стимулирующие слабительные средства
Повышенный риск развития желудочковой аритмии, особенно типа «пируэт» (гипокалиемия является предрасполагающим фактором).
Перед приёмом лекарственного препарата необходима коррекция любой гипокалиемии, снять ЭКГ, провести клинический контроль вместе с контролем электролита.
Фидаксомицин
Увеличение концентрации фидоксомицина в плазме крови.
Комбинации, требующие принятия мер предосторожности при использовании
P-гликопротеиновые субстраты
Амиодарон является ингибитором P-гликопротеина (P-гп). Комбинированное назначение с субстратами P-гп может привести к повышенному воздействию данных субстратов.
Лекарственные препараты наперстянки
Ослабленный автоматизм (чрезмерная брадикардия) и нарушение предсердно-желудочковой проводимости. При применении дигоксина отмечается повышение его уровня в крови, связанное со снижением его клиренса.
ЭКГ и клинический мониторинг, а также контроль уровней дигоксина в крови и корректировка дозы дигоксина при необходимости.
Дабигатран
Повышенные концентрации дабигатрана в сыворотке с повышенным риском кровотечения. Клинический мониторинг и корректировка дозы дабигатрана при необходимости, не превышая 150 мг/день.
Субстраты CYP2C9
Амиодарон увеличивает концентрацию субстратов CYP2C9 в плазме крови, таких как антагонисты витамина K и фенитоин.
Антагонисты витамина K
Повышенное действие как антагониста витамина K и высокий риск кровотечения.
Следует чаще проверять международный коэффициент нормализации (INR). Дозировка агониста витамина К должна быть скорректирована в течение периода лечения амиодароном и в течение 8 дней после прекращения лечения.
Фенитоин (и с экстраполяцией на фосфенитоин)
Повышение концентраций фенитоина в плазме с симптомами передозировки, в частности неврологические симптомы (сниженный метаболизм фенитоина печенью). Клинический мониторинг, контроль концентраций фенитоина в плазме и, возможно, корректировка дозы).
Субстраты CYP2D6
Флекаинид
Амиодарон увеличивает концентрацию флекаинида в плазме посредством ингибирования цитохрома CYP2D6. Дозировку флекаинида следует скорректировать.
Субстраты CYP3A4
Амиодарон является ингибитором CYP3A4 и увеличивает концентрацию субстратов данного цитохрома в плазме, что потенциально повышает токсичность данных субстратов.
Статины (симвастатин, аторвастатин, ловастатин)
Риск мышечной токсичности (например, рабдомиолиз) повышается по причине совместного назначения амиодарона, так как статины распадаются под воздействием CYP3A4. Рекомендуется применение другого статина, который не подвергается воздействию данного взаимодействия.
Другие препараты, метаболизирующиеся под воздействием CYP3A4 (лидокаин, такролимус, силденафил, мидазолам, дигидроэрготамин, эрготамин, колхицин, триазолам)
Амиодарон является ингибитором CYP3A4 и увеличивает концентрации данных молекул в плазме, потенциально повышая риск токсичности данных веществ.
Лидокаин
Риск повышения концентраций лидокаина в плазме с возможностью появления неврологических и сердечных нежелательных эффектов в связи с его пониженным печеночным метаболизмом, вызванным амиодароном.
Клинический и ЭКГ мониторинг, при необходимости контроль концентраций лидокаина в плазме. При необходимости корректировка дозирования лидокаина во время лечения амиодароном и после его отмены.
Такролимус
Повышение уровня такролимуса в крови в связи с ингибированием его метаболита амиодароном. Измерение уровней такролимуса в крови, мониторинг функции почек и корректировка дозы такролимуса при комбинированном назначении с амиодароном и после отмены амиодарона.
Бета-блокаторы, кроме соталола (противопоказанная комбинация) и эсмолола (комбинация, требующая принятия мер предосторожности при использовании)
Нарушения проводимости и автоматизма (угнетенные компенсаторные симпатические механизмы). Требуется ЭКГ и клинический мониторинг.
Бета-блокаторы при сердечной недостаточности (бисопролол, карведилол, метопролол, небиволол)
Нарушения автоматизма и сердечной проводимости с риском возникновения чрезмерной брадикардии.
Повышенный риск возникновения желудочковой аритмии, в частности пируэтной желудочковой тахикардии. Необходим регулярный клинический и ЭКГ мониторинг.
Эсмолол
Нарушения сократительной функции, автоматизма и проводимости сердца (подавление компенсаторных симпатических механизмов). Требуется ЭКГ и клинический мониторинг.
Пероральный дилтиазем
Риск возникновения брадикардии или предсердно-желудочковой блокады сердца, в частности у пожилых пациентов. Требуется ЭКГ и клинический мониторинг.
Пероральный верапамил
Риск возникновения брадикардии и предсердно-желудочковой блокады сердца, в частности у пожилых пациентов.
Некоторые макролиды (азитромицин, кларитромицин, рокситромицин)
Повышенный риск желудочковой аритмии, в частности пируэтной желудочковой тахикардии. ЭКГ и клинический мониторинг во время совместного применения с амиодароном.
Гипокалиемические средства: гипокалиемические диуретики (в монотерапии или в комбинации), амфотерицин В (в/в способ введения), глюкокортикоиды (системный способ), тетракозактид
Повышенный риск возникновения желудочковой аритмии, в частности пируэтной желудочковой тахикардии (гипокалиемия является предрасполагающим фактором).
Следует провести коррекцию гипокалиемии перед введением лекарственного препарата, а также необходимо проводить ЭКГ, мониторинг электролитов крови и клинический мониторинг.
Средства, вызывающие брадикардию
Повышенный риск желудочковой аритмии, в частности пируэтной желудочковой тахикардии. Требуется клинический и ЭКГ мониторинг.
Орлистат
Риск снижения концентрации амиодарона и его активного метаболита в плазме.
Требуется клинический и при необходимости ЭКГ мониторинг.
Тамсулозин
Риск неблагоприятных воздействий, вызванных тамсулозином, по причине ингибирования (замедления) печеночного метаболизма.
Следует проводить клиническое наблюдение и скорректировать дозировку тамсулозина в течение периода лечения с применением ингибитора фермента и после завершения применения, при необходимости.
Вориконазол
Повышенный риск желудочковой аритмии, в частности тахикардии типа «пируэт», так как метаболизм амиодарона может быть снижен.
Следует проводить клиническое наблюдение и ЭКГ и, при необходимости, скорректировать дозировку амиодарона.
Комбинации, которые следует принять во внимание
Пилокарпин
Риск возникновения чрезмерной брадикардии (дополнительные эффекты средств, вызывающих брадикардию).
Особые указания
Предупреждения
Кардиологические заболевания
— до начала лечения необходимо провести ЭКГ
— урежение частоты сердечных сокращений может усиливаться у пожилых пациентов.
— электрокардиограмма меняется на фоне лечения амиодароном. Данное изменение, вызываемое Кордароном, заключается в удлинении интервала QT, что отражает удлинение реполяризации, возможно с появлением U волны; это признак терапевтического насыщения, а не токсичности.
— наступление предсердно-желудочковой блокады 2-й и 3-й степени, синоатриальная блокада сердца или бифасцикулярная блокада должны быть основанием для прекращения лечения. Предсердно-желудочковая блокада 1-ой степени должна быть основанием для проведения более пристального мониторинга.
— сообщалось о случаях новых аритмий или ухудшения предшествующей, леченой аритмии (см. «Побочные действия»).
— такой проаритмогенный эффект может возникать особенно при наличии факторов, которые способствуют удлинению интервала QT , такие как комбинация с некоторыми лекарственными препаратами и гипокалиемия. Риск возникновения тахикардии типа «пируэт» более низкий при приеме амиодарона в сравнении с другими антиаритмическими препаратами у пациентов с одинаковым уровнем удлинения интервала QT.
Воздействия на щитовидную железу
— йод, содержащийся в лекарственном препарате воздействует на некоторые тесты на функцию щитовидной железы (связывание радиоактивного йода, белково-связанный йод); однако, оценка тестов функции щитовидной железы по-прежнему возможна (Т3, Т4, USTSH).
— Амиодарон может вызывать заболевания щитовидной железы, в частности, у пациентов с нарушениями функции щитовидной железы в анамнезе. Проведение анализа на тиреотропный гормон рекомендуется для всех пациентов перед началом лечения и затем на регулярной основе во время лечения и через несколько месяцев после прекращения лечения, равно как и в случае клинического подозрения на дистиреоз (см. «Побочные действия»).
Воздействие на легкие
Появление диспноэ или сухой кашель сами по себе или в связи с ухудшением общего состояния должны предполагать возможность легочной токсичности, например, интерстициальной пневмопатии, и требовать радиологического контроля.
Воздействие на печень
Регулярный мониторинг функции печени рекомендуется в начале лечения и затем на регулярной основе во время лечения амиодароном.
Воздействие на нервно-мышечную систему
Амиодарон может вызывать сенсорную, двигательную и смешанную периферическую нейропатию и миопатию.
Воздействие на глаза
В случае расфокусированного зрения или снижения остроты зрения необходимо быстро провести полное офтальмологическое обследование, включая глазное дно. Необходимо прекратить лечение амиодароном в случае наступления амиодарон-индуцированной оптической нейропатии или оптического неврита, в связи с потенциальным риском развития слепоты.
Серьезные нарушения кожного покрова
Могут возникнуть угрожающие жизни или даже смертельные кожные реакции, такие как синдром Стивена-Джонсона или токсический эпидермальный некролиз. В случае признаков или симптомов, указывающих на такие состояния (например, развивающаяся кожная сыпь с волдырями или поражения слизистой), прием амиодарона следует немедленно прекратить.
Брадикардия в тяжелой степени:
Возникновение тяжелой потенциально опасной для жизни брадикардии и тяжелых нарушений сердечной проводимости было замечено у пациентов, принимающих амиодарон в сочетании с софосбувиром или в сочетании с другими противовирусными препаратами прямого действия (ПВППД) для гепатита C, такими как даклатасвир, симепревир или ледипасвир. Поэтому, их совместное применение с амиодароном не рекомендуется.
Если нельзя избежать совместного применения с амиодароном, пациенты должны быть тщательно контролироваться в начале лечения с софосбувиром или в сочетании его с другим ПВППД. Пациенты с высоким риском возникновения брадиаритмии, должны быть под непрерывным контролем в течение, по крайней мере, 48 часов после начала лечения с софосбувиром.
Из-за длительного периода полураспада амиодарона, необходимо проводить соответствующий мониторинг пациентов, которые прекратили прием лекарственного средства в течение прошлых нескольких месяцев до начала лечения софосбувиром или в сочетании с другим ПВППД.
Пациентов, принимающих эти лекарственные средства от гепатита С в сочетании с амиодароном, с или без других препаратов, которые понижают частоту сердечных сокращений, нужно предупредить относительно симптомов, вызванных брадикардией и тяжелыми нарушениями сердечной проводимости, и нужно рекомендовать срочно обратиться к специалисту в случае их возникновения.
Воздействия, вызванные взаимодействием с другими лекарственными препаратами
В комбинации с (см. «Лекарственные взаимодействия):
— Бета-блокаторами за исключением соталола (противопоказанная комбинация) и эсмолола (комбинация, требующая принятия мер предосторожности),
— Верапамилом и дилтиаземом, следует рассматривать только для профилактики угрожающей жизни желудочковой аритмии.
Применение амиодарона не рекомендуется с циклоспорином, дилтиаземом (инъекционная форма) и верапамилом (инъекционная форма), некоторыми антипаразитарными средствами (галофантрин, лумефантрин и пентамидин), некоторыми нейролептиками (амисульприд, хлопромазин, циамемазин, дроперидол, флупентиксол, флуфеназин, галоперидол, левомепромазин, пимозид, пипамперон, пипотиазин, сертиндол, сульпирид, сультоприд, тиаприд, зуклопентиксол) и фторхинолонами (помимо левофлоксацина и моксифлоксацина), стимулирующими слабительными средствами, метадоном или финголимодом.
Воздействия, вызванные вспомогательными веществами
Данный лекарственный препарат содержит лактозу. Следовательно, препарат не рекомендован пациентам с непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или синдромом мальабсорбции глюкозы/галактозы (редкие наследственные заболевания).
Меры предосторожности при использовании
— электролитные нарушения, в частности гипокалиемия: важно принимать во внимание любые ситуации, которые могут быть связаны с гипокалиемией, способствующей наступлению проаритмических эффектов.
— перед применением амиодарона необходимо проводить коррекцию гипокалиемии
— нежелательные эффекты, упомянутые ниже, обычно связаны с чрезмерными уровнями лекарственного препарата; их можно избежать или их тяжесть можно снизить путем тщательного подбора минимальной эффективной дозы.
— пациентам следует рекомендовать избегать воздействия солнечного света или использовать солнцезащитные средства во время лечения.
— у детей безопасность и эффективность амиодарона не была оценена в контролируемых клинических испытаниях.
— в связи с возможным увеличением дефибрилляции и/или порога стимуляции имплантируемых кардиодефибрилляторов или кардиостимуляторов, порог следует проверять перед началом лечения и несколько раз во время лечения амиодароном, а также всякий раз при корректировке дозы.
Анестезия
До операции анестезиолога необходимо проинформировать о том, что пациент лечится амиодароном.
Длительное лечение амиодароном может увеличивать гемодинамический риск, связанный с общей или местной анестезией в плане нежелательных эффектов. Нежелательные эффекты включают в частности брадикардию, гипотензию, снижение минутного сердечного выброса и нарушения проводимости.
Более того, некоторые случаи острой дыхательной недостаточности были отмечены у пациентов, лечившихся амиодароном, непосредственно в послеоперационном периоде. Следовательно, рекомендуется, чтобы за данными пациентами проводился тщательный мониторинг во время искусственной вентиляции легких.
Беременность
В доклинических исследованиях не было доказано каких-либо тератогенных эффектов. Отсутствие тератогенных эффектов в доклинических исследованиях не гарантирует подобных эффектов у людей. На сегодняшний день было доказано, что вещества, вызывающие мальформации у людей, являются тератогенными.
В клиническом контексте в наличии нет достаточного количества релевантных данных для оценки возможного тератогенного эффекта амиодарона при его введении во время первого триместра беременности.
В связи с тем, что щитовидная железа плода начинает связывать йод с 14 недели аменореи, никакие эффекты на щитовидную железу плода не ожидаются в случае раннего введения.
Перегрузка йодом в связи с использованием данного лекарственного препарата вне данного периода может вызывать биологический или даже клинический гипотиреоз плода (струма).
Следовательно, использование данного лекарственного препарата противопоказано, начиная со 2-го триместра беременности.
Лактация
Амиодарон и его метаболит вместе с йодом выделяются в грудное молоко в концентрациях, превышающих концентрации в материнской плазме. В связи с риском гипотиреоза у новорожденного младенца грудное вскармливание противопоказано у пациентов, получающих лечение с использованием данного лекарственного препарата.
Особенности влияния лекарственного средства на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Следует соблюдать осторожность при выполнении действий, требующих повышенного внимания.
Передозировка
Существует мало информации относительно острой передозировки при оральном применении амиодарона. Есть сообщения о нескольких случаях синусовой брадикардии, желудочковой аритмии, особенно тахикардии типа «пируэт» и печеночных нарушениях. Из-за фармакокинетики лекарственного средства рекомендуется пролонгированное наблюдение за пациентом, особенно за кардиальным статусом.
Амиодарон и его метаболиты не поддаются диализу.
Симптомы: синусовая брадикардия, желудочковая аритмия, в т. ч. пируэтная желудочковая тахикардия, печеночная недостаточность.
Лечение: симптоматическое. Принимая во внимание кинетический профиль препарата, рекомендуется кардиомониторинг в течение 1 месяца.
Амиодарон и его метаболиты не выводятся при диализе.
Форма выпуска и упаковка
По 15 таблеток помещают в контурные ячейковые упаковки из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой.
По 2 контурные упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках вкладывают в пачку картонную.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 300 С.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения
3 года
Не применять по истечении срока годности.
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Производитель
ХИНОИН Завод Фармацевтических и Химических Продуктов ЗАО, Венгрия
Адрес местонахождения: 2112 Veresegyhaz, Levai u.5, Hungary
Владелец регистрационного удостоверения
Санофи-Авентис, Франция
Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей
ТОО «Санофи-авентис Казахстан»
Республика Казахстан, 050013, Алматы, ул. Фурманова 187 Б
телефон: +7 (727) 244-50-96
факс: +7 (727) 258-25-96
e-mail: quality.info@sanofi.com
Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства
ТОО «Санофи-авентис Казахстан»
Республика Казахстан, 050013, Алматы, ул. Фурманова 187 Б
телефон: +7 (727) 244-50-96
факс: +7 (727) 258-25-96
e-mail: Kazakhstan.Pharmacovigilance@sanofi.com
