Торговое название
Вазилип®
Международное непатентованное название
Симвастатин
Лекарственная форма
Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 10 мг, 20 мг или 40 мг
Состав
Одна таблетка содержит
активное вещество — симвастатин 10 мг, 20 мг или 40 мг,
вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, крахмал прежелатинированный, бутилгидроксианизол, кислота лимонная безводная, кислота аскорбиновая, крахмал кукурузный, целлюлоза микрокристаллическая, магния стеарат,
состав оболочки: гипромеллоза, тальк, пропиленгликоль, титана диоксид (Е171)
Описание
Таблетки круглой формы со слегка двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, со скошенными краями с обеих сторон (для дозировок 10 мг и 20 мг).
Таблетки круглой формы со слегка двояковыпуклой поверхностью, покрытые пленочной оболочкой белого или почти белого цвета, со скошенными краями с обеих сторон и риской на одной стороне (для дозировки 40 мг).
Фармакотерапевтическая группа
Сердечно-сосудистая система. Липид-модифицирующие препараты.HMG-CoА- редуктазы ингибиторы, комбинации другие. Симвастатин
Код АТХ С10АА01
Фармакологические свойства
Фармакокинетика
Симвастатин – это неактивный лактон, который легко гидролизируется in vivo до соответствующей бета-гидроксикислоты, мощного ингибитора HMG-CoА редуктазы. Главным образом гидролиз происходит в печени; скорость гидролиза в плазме крови человека очень медленная.
Фармакокинетические свойства препарата изучены у взрослых. Нет данных по фармакокинетике у детей и подростков.
Абсорбция. Симвастатин хорошо абсорбируется и подвергается экстенсивному метаболизму при первом прохождении через печень. Метаболизм в печени зависит от скорости печеночного кровотока. Печень является основным местом действия активной формы. Содержание бета-гидроксикислоты в системном кровотоке после перорального применения симвастатина составляет менее 5 % принятой дозы. Максимальная концентрация активных ингибиторов в плазме крови достигается приблизительно через 1 – 2 часа после применения симвастатина. Одновременный прием пищи не влияет на абсорбцию.
Фармакокинетика разовой и многократных доз симвастатина свидетельствует об отсутствии кумуляции препарата после многократного применения.
Распределение. Симвастатин и его активный метаболит более чем на 95 % связываются с белками крови.
Выведение. Симвастатин является субстратом CYP3A4. Основные метаболиты симвастатина в плазме крови – бета-гидроксикислота и еще четыре активных метаболита. После перорального применения 14C меченного симвастатина, 13% препарата было выведено с мочой и 60 % – с калом в течение 96 часов. Количество выведенного с калом препарата включает эквивалентные количества препарата как абсорбированного и выведенного в желчь, так и неабсорбированного. После внутривенного введения бета-гидроксикислоты период полувыведения этого метаболита составляет около 1.9 часов. В среднем, только 0,3 % дозы, введенной внутривенно, выводится с мочой в виде ингибиторов.
Специальные группы населения
Полиморфизм SLCO1B1
Носители гена SLCO1B1 c.521T> C имеют более низкую активность OATP1B1. Средняя экспозиция (AUC) основного активного метаболита, симвастатиновой кислоты составляет 120% у гетерозиготных носителей (CT) аллеля C и 221% у носителей гомозигот (CC) по сравнению с пациентами, у которых наиболее распространенный генотип (TT); носители аллеля C составляют 18% европейского населения. У пациентов с полиморфизмом SLCO1B1 существует риск увеличения воздействия симвастатиновой кислоты, что может привести к увеличению риска рабдомиолиза.
Фармакодинамика
После приема внутрь симвастатин, являющийся неактивным лактоном, подвергается гидролизу в печени с образованием соответствующей активной бета-гидроксикислоты, обладающей высокой ингибирующей активностью в отношении HMG-CoА редуктазы (3-гидрокси-3-метилглютарил-коэнзим А редуктаза). Этот фермент катализирует превращение HMG-CoА в мевалонат – начальная и контролирующая стадия биосинтеза холестерина.
Вазилип® снижает как нормальные, так и повышенные концентрации холестерина липопротеинов низкой плотности (Х-ЛПНП). Х-ЛПНП формируется из липопротеина очень низкой плотности (ЛПОНП) и катаболизируется, преимущественно, высокоаффинными рецепторами ЛПНП. Механизм снижения уровней ЛПНП препаратом Вазилип® может включать как снижение концентрации холестерина ЛПОНП (Х-ЛПОНП), так и индукцию рецепторов ЛПНП, что приводит к снижению выработки и повышенному катаболизму Х-ЛПНП. Уровень аполипопротеина В также выраженно снижается в ходе лечения препаратом Вазилип®. Кроме того, Вазилип® умеренно повышает уровень Х-ЛПВП и снижает уровень триглицеридов в плазме крови. В результате таких изменений соотношение общего холестерина к Х-ЛПВП и соотношение Х-ЛПНП к Х-ЛПВП снижаются.
Показания к применению
— первичная гиперхолестеринемия или смешанная дислипидемия (при неэффективности диеты или других немедикаментозных методов лечения)
— гомозиготная семейная гиперхолестеринемия (гомоСГ) как дополнение к диете и другим методам лечения, направленным на снижение уровня липидов, или когда такие методы неэффективны
— профилактика сердечно-сосудистых заболеваний (снижение показателя сердечно-сосудистой смертности и заболеваемости у пациентов с явными атеросклеротическими сердечно-сосудистыми заболеваниями или сахарным диабетом, а также при нормальных или повышенных уровнях холестерина – как дополнение при коррекции других факторов риска, или при применении других кардиопротекторных препаратов)
Способ применения и дозы
Рекомендуемые дозы препарата – от 5 до 80 мг в сутки, перорально, в виде разовой дозы вечером. Коррекцию дозы, если необходимо, следует делать с интервалами не менее 4 недель, до достижения максимальной суточной дозы 80 мг однократно в сутки, вечером. Доза 80 мг рекомендована только пациентам с тяжелой гиперхолестеринемией и высоким риском развития осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, у которых необходимые результаты не достигаются при применении меньших доз, а также когда ожидаемые преимущества превышают потенциальные риски.
Гиперхолестеринемия
Пациенту следует назначить стандартную холестеринснижающую диету, которая должна соблюдаться в течение всего курса лечения препаратом Вазилип®. Обычная начальная доза – 10 – 20 мг/сутки однократно, вечером. Для пациентов, которым необходимо значительное (более чем на 45 %) снижение уровня холестерина ЛПНП, начальная доза может составлять 20 – 40 мг один раз в сутки вечером. В случае необходимости, коррекцию дозы следует проводить как указано выше.
Гомозиготная семейная холестеринемия (гомоСГ)
Рекомендованная доза препарата Вазилип® составляет 40 мг/сутки вечером. Доза 80 мг рекомендована только в тех случаях, когда ожидаемые преимущества применения препарата в такой дозе превосходят повышенный риск. У таких пациентов Вазилип® следует применять как дополнение к другим методам лечения для снижения уровня липидов (например, аферез ЛПНП) или если такие методы лечения недоступны. У пациентов, одновременно принимающих ломитапид и Вазилип®, суточная доза Вазилипа, не должна превышать 40 мг.
Предупреждение сердечно-сосудистых заболеваний
Обычная доза препарата Вазилип® составляет от 20 до 40 мг/сутки в виде разовой дозы (вечером) для пациентов с высоким риском развития ишемической болезни сердца (ИБС с/без гиперлипидемии). Лечение препаратом может быть начато одновременно с диетой и физическими упражнениями. Коррекцию дозы, если необходимо, проводят как указано выше.
Сопутствующая терапия
Вазилип® эффективен в качестве монотерапии, а также в комбинации с секвестрантами желчных кислот. Применять препарат следует не позже, чем за 2 часа до приема или не ранее, чем через 4 часа после приема секвестрантов желчных кислот.
У пациентов, применяющих фибраты (за исключением гемфиброзила) или фенофибрат одновременно с препаратом Вазилип®, доза препарата Вазилип® не должна превышать 10 мг/сутки. У пациентов, применяющих амиодарон, амлодипин, верапамил, дилтиазем или продукты, содержащие элбасвир или гразопревир одновременно с препаратом Вазилип®, доза препарата Вазилип® не должна превышать 20 мг/сутки. У пациентов, принимающих амлодипин одновременно с препаратом Вазилип®, доза препарата Вазилип® не должна превышать 20 мг/сутки.
Дозировка при нарушении функции почек
Нет необходимости в коррекции дозы у пациентов с нарушениями функции почек умеренной тяжести.
У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина <30 мл/минуту) следует внимательно рассмотреть вопрос о применении препарата в дозе выше 10 мг/сутки и, если такая доза считается необходимой, применять с осторожностью.
Применение у пациентов пожилого возраста
Нет необходимости в коррекции дозы.
Применение у детей и подростков (в возрасте 10-17 лет)
Для детей и подростков (мальчики II стадия и выше по шкале Таннера и девушек, у которых менструальный цикл наступил как минимум 1 год назад, возраст – 10-17 лет) с гетерозиготной семейной гиперхолестеринемией, рекомендованная обычная стартовая доза составляет 10 мг 1 раз в сутки вечером. Дети и подростки должны придерживаться стандартной холестеринснижающей диеты перед началом лечения симвастатином; диеты следует придерживаться на протяжении курса лечения симвастатином.
Диапазон рекомендованных доз – от 10 до 40 мг/сутки; максимальная рекомендованная доза– 40 мг/сутки. Дозы должны подбираться индивидуально, в зависимости от рекомендованной цели терапии, указанной в рекомендациях по лечению детей. Коррекцию дозы следует проводить с интервалами в 4 недели или более.
Опыт применения препарата Вазилип® у детей препубертатного возраста ограничен.
Побочные действия
Частота возникновения отмечена как: очень часто ≥1/10; часто ≥1/100, <1/10; нечасто ≥1/1,000, <1/100; редко ≥1/10,000, <1/1,000; очень редко 30 кг/м2, повышенные триглицериды, гипертония в анамнезе).
Педиатрическое население
Долгосрочные эффекты на физическое, интеллектуальное и половое созревание неизвестны. В настоящее время нет достаточных данных, доступных после одного года лечения.
Отчетность о предполагаемых побочных реакциях
Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства важно. Это позволяет продолжить мониторинг баланса польза/риск лекарственного средства.
Специалистам здравоохранения предлагается сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через желтую карту или по контактам, указанным в конце инструкции.
Постмаркетинговые исследования
Были зафиксированы постмаркетинговые случаи нарушения когнитивного процесса (например, потеря памяти, забывчивость, амнезия, нарушение памяти, спутанность сознания), связанные с использованием статина. Данные когнитивные нарушения были отмечены для всех статинов. В целом, полученные данные не носили серьезного характера и были обратимыми после прекращения приема статина в течение различного времени с момента проявления симптома (от 1 дня до года) и прохождения симптома (в среднем 3 недели).
Лабораторные исследования
Сообщалось о повышении уровня трансаминаз, щелочной фосфатазы, гаммаглютамилтранспептидазы и креатинкиназы в сыворотке крови. Нарушения функции печени были легкими и преходящими. Сообщалось о повышении уровня HbA1c и глюкозы сыворотки крови натощак при приеме статинов, включая Вазилип®.
Противопоказания
— повышенная чувствительность к любому компоненту препарата
— заболевание печени в активной фазе или стойкое повышение трансаминаз в сыворотке крови неясной этиологии
— беременность и период лактации
— одновременное применение мощных ингибиторов CYP3A4 (таких как итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревир, телапревир, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, нефазодон и препараты содержащие кобистат
— одновременное применение гемфиброзила, циклоспорина или даназола
— наследственная непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или мальабсорбция глюкозы-галактозы
— у пациентов с HoFH, одновременное применение с ломитапидом в дозе > 40 мг симвастатина
— лица с наследственной непереносимостью фруктозы, дефицитом фермента Lapp-лактазы, мальабсорбцией глюкозы-галактозы.
— детский возраст до 10 лет
Лекарственные взаимодействия
Исследования по изучению взаимодействий проводились только с участием взрослых пациентов.
Фармакодинамические взаимодействия.
Взаимодействия с препаратами, снижающими уровни липидов, которые могут приводить к возникновению миопатии при их индивидуальном применении.
Риск возникновения миопатии, включая рабдомиолиз, повышается при одновременном применении с фибратами. Кроме того, существует фармакокинетическое взаимодействие с гемфиброзилом, которое приводит к повышению уровня симвастатина в плазме крови.
Нет данных относительно других фибратов. Редкие случаи миопатии/рабдомиолиза связаны с одновременным применением симвастатина и ниацина в липид-модифицирующих дозах (≥ 1 г/сутки).
Влияние других препаратов на симвастатин
Взаимодействия, касающиеся ингибиторов CYP3A4.
Симвастатин является субстратом цитохрома P450 3A4. Мощные ингибиторы цитохрома P4503A4 повышают риск возникновения миопатии и рабдомиолиза посредством увеличения концентрации ингибирующей активности HMG-CoА редуктазы в плазме крови во время лечения симвастатином. К таким ингибиторам относятся итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир) и нефазодон. Одновременное применение итраконазола приводит более чем к 10-кратному повышению экспозиции симвастатиновой кислоты (активный метаболит бета-гидроксикислоты). Телитромицин приводит к 11-кратному повышению экспозиции симвастатиновой кислоты.
Противопоказаны комбинации с итраконазолом, вориконазолом кетоконазолом, позаконазолом, ингибиторами ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревиром, телапревиром, эритромицином, кларитромицином, телитромицином, нефазодоном, препаратами содержащими кобицистат так же как с гемфиброзилом, циклоспорином и даназолом. Если применение выше перечисленных препаратов является необходимым, применение симвастатина следует прекратить на период курса лечения. С осторожностью следует назначать симвастатин (особенно в высоких дозах) в комбинации с другими менее мощными ингибиторами CYP3A4: флуконазолом, верапамилом, дилтиаземом.
Флуконазол
Сообщалось о редких случаях рабдомиолиза, связанных с одновременным применением симвастатина и флуконазола.
Циклоспорин
В связи с риском развития миопатии и рабдомиолиза совместное применение симвастатина и циклоспорина противопоказано. Механизм взаимодействия с циклоспорином не до конца изучен, однако известно, что циклоспорин приводит к увеличению AUC HMG-CoА редуктазы.
Даназол
Риск миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном применении даназола с симвастатином, поэтому применение с даназолом противопоказано.
Гемфиброзил
Гемфиброзил увеличивает AUC симвастатина в 1,9 раза, возможно это связано с торможением глюкуронизации. Одновременное применение препарата Вазилип® с гемфиброзилом противопоказано.
Фузидовая кислота
Риск миопатии, включая рабдомиолиз, может быть повышен при одновременном применении фузидиевой кислоты системного действия со статинами. Механизм этого взаимодействия (как фармакодинамика так и фармакокинетика, или и то, и другое) пока неизвестен. Сообщалось о рабдомиолизе (в том числе о некоторых смертельных исходах) у пациентов, получавших эту комбинацию. Одновременное применение этой комбинации может привести к увеличению концентрации плазмы обоих веществ. Если лечение фузидиевой кислотой необходимо, лечение симвастатином следует прекратить на протяжении всего периода лечения фузидиевой кислотой.
Амиодарон
Риск развития миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном применении амиодарона с симвастатином. Сообщалось о миопатии у 6% пациентов, получающих симвастатин в дозе 80 мг и амиодарон. Поэтому у пациентов, принимающих одновременно амиодарон, доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки.
Блокаторы кальциевых каналов
Верапамил: риск возникновения миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном применении верапамила с симвастатином в дозе 40 мг или 80 мг. В фармакокинетическом исследовании при одновременном применении верапамила наблюдалось повышение экспозиции симвастатиновой кислоты в 2,3 раза, предположительно по причине ингибирования CYP3A4. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки у пациентов, одновременно принимающих верапамил.
Дилтиазем: риск возникновения миопатии и рабдомиолиза повышается при одновременном применении дилтиазема с симвастатином в дозе 80 мг. Поэтому доза симвастатина не должна превышать 20 мг в сутки у пациентов, одновременно принимающих дилтиазем.
Амлодипин: пациенты, получающие лечение амлодипином, и одновременно принимающие симвастатин, имеют повышенный риск миопатии. В фармакокинетическом исследовании одновременное введение амлодипина приводило к 1,6-кратному увеличению воздействия симвастатиновой кислоты. Таким образом, доза симвастатина не должна превышать 20 мг в день у пациентов, получающих сопутствующее ллечение амлодипином
Ломитапид: дозировка симвастатина не должна превышать 40 мг в день при совместном применении с ломитапидом у пациентов с наследственной гомозиготной гиперхолестеринемией (гомоСГ).
Умеренные ингибиторы CYP3A4: пациенты, принимающие другие лекарства, которые обладают умеренным ингибирующим действием на CYP3A4, одновременно с симвастатином, могут иметь повышенный риск миопатии (особенно при приеме высоких доз симвастатина).
Ингибиторы транспорта белка OATP1B1: симвастатиновая кислота является субстратом транспортного белка OATP1B1. Сопутствующее введение лекарственных препаратов, которые являются ингибиторами транспортного белка OATP1B1, может приводить к увеличению концентрации симвастатиновой кислоты в плазме и увеличению риска миопатии.
Ингибиторы устойчивости к раку молочной железы (BCRP): сопутствующее введение лекарственных препаратов, которые являются ингибиторами BCRP, включая продукты, содержащие элбасвир или гразопревир, может привести к увеличению концентрации симвастатина в плазме и увеличению риска миопатии.
Ниацин (никотиновая кислота): редкие случаи миопатии/рабдомиолиза были связаны с одновременным применением симвастатина и ниацина (никотиновой кислоты) в липид-модифицирующих дозах (≥1 г/сутки). В фармакокинетическом исследовании при одновременном применении разовой дозы никотиновой кислоты с пролонгированным высвобождением (в дозе 2 г) и симвастатина в дозе 20 мг наблюдалось умеренное повышение AUC симвастатина и симвастатиновой кислоты, а также показателя Сmax симвастатиновой кислоты в плазме крови.
В ходе исследований установлено, что у лиц китайской национальности при применении симвастатина в дозе 40 мг и никотиновой кислоты/ларопипранта в дозе 2000 мг/40 мг, частота возникновения миопатии выше, чем в общей популяции.
Грейпфрутовый сок: грейпфрутовый сок содержит компоненты, ингибирующие CYP3A4, что может приводить к повышению в плазме крови уровня лекарственных средств, в метаболизме которых участвует CYP3A4. Влияние при обычном потреблении (один стакан 250 мл в день) минимальное (ингибирующая активность HMG-CoА редуктазы повышается на 13%) и не имеет клинической значимости. Однако в связи с тем, что большие объемы значительно увеличивают ингибиторную активность HMG-CoА редуктазы, грейпфрутовый сок необходимо исключить из рациона во время лечения симвастатином.
Колхицин: сообщалось о случаях миопатии и рабдомиолиза при одновременном применении колхицина и симвастатина у пациентов с нарушениями функции почек. Рекомендовано часто проводить клинический мониторинг при применении комбинации у таких пациентов.
Рифампицин: поскольку рифампицин является мощным индуктором CYP3A4, у пациентов, длительно принимающих рифампицин (например, для лечения туберкулеза), симвастатин может быть неэффективным. Показатель площади под кривой «концентрация-время» (AUC) симвастатиновой кислоты был снижен на 93 % при одновременном применении рифампицина.
Влияние симвастатина на фармакокинетику других препаратов
Симвастатин не оказывает ингибирующего действия на цитохром P450 3A4. Поэтому не ожидается, что симвастатин будет влиять на концентрации в плазме крови препаратов, метаболизирующихся посредством цитохрома P450 3A4.
Антикоагулянты для перорального применения: у здоровых людей и у пациентов с гиперхолестеринемией, симвастатин в дозах 20-40 мг/сутки умеренно усиливал эффект кумариновых антикоагулянтов: протромбиновое время, выраженное в международном нормализированном отношении (МНО), повышалось по сравнению с исходным показателем в 1,7-1,8 раз у здоровых людей и 2,6-3,4 у пациентов с гиперхолестеринемией. У пациентов, принимающих кумариновые антикоагулянты, протромбиновое время следует определять перед началом лечения симвастатином и часто в начале терапии, чтобы убедиться в отсутствии существенного влияния на протромбиновое время. Если протромбиновое время не изменяется, то далее этот показатель проверяют с интервалами, которые обычно рекомендованы для пациентов, получающих кумариновые антикоагулянты. Если дозу симвастатина изменяют или прекращают применение препарата, следует повторить анализ на протромбиновый индекс. Применение симвастатина не ассоциировано с возникновением кровотечения или изменениями протромбинового времени у пациентов, не принимающих антикоагулянты
Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие формы взаимодействия
Умеренные ингибиторы CYP3A4: пациенты, принимающие другие лекарства, обладающие умеренным ингибирующим действием на CYP3A4 одновременно с симвастатином, особенно в высоких дозах, могут иметь повышенный риск развития миопатии.
Ингибиторы транспортного белка OATP1B1: симвастатиновая кислота является субстратом транспортного белка OATP1B1. Одновременное применение лекарственных средств, которые являются ингибиторами транспортного белка OATP1B1 может привести к повышению концентрации в плазме крови симвастатиновой кислоты и повышенному риску развития миопатии.
Особые указания
Миопатия/рабдомиолиз
Симвастатин, как и другие ингибиторы HMG-CoА редуктазы, иногда приводит к возникновению миопатии, которая проявляется как боль, чувствительность или слабость в мышцах, сопровождающиеся повышением уровня креатинкиназы (КК) более чем в 10 раз по сравнению с верхней границей нормы. Миопатия иногда принимает форму рабдомиолиза с/без острой почечной недостаточности вследствие миоглобинурии, а также очень редко сообщалось о фатальном исходе. Риск возникновения миопатии повышается при повышении уровней ингибирующей активности HMG-CoА редуктазы в плазме крови.
Как и при применении других ингибиторов HMG-CoА редуктазы, риск возникновения миопатии/рабдомиолиза является дозозависимым. У пациентов с инфарктом миокарда в анамнезе, получавших симвастатин в дозе 80 мг/сутки (средний период последующего наблюдения – 6,7 лет), частота возникновения миопатии составляла приблизительно 1,0 % по сравнению с 0,02% у пациентов, применявших 20 мг/сутки. Около половины случаев миопатии наблюдались на протяжении первого года лечения. Частота случаев миопатии в каждый последующий год лечения составляла приблизительно 0,1 %.
У пациентов, применяющих симвастатин в дозе 80 мг, риск возникновения миопатии выше, чем при применении других статинов с аналогичной эффективностью относительно снижения Х-ЛПНП. Поэтому препарат Вазилип® в дозе 80 мг следует применять только у пациентов с высоким риском возникновения осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы, у которых не достигнут необходимый эффект при применении более низких доз, а также если ожидаемые преимущества применения препарата в такой дозе превосходят потенциальный риск. У пациентов, принимающих симвастатин в дозе 80 мг, которым необходимо назначение взаимодействующего с симвастатином препарата, следует применять симвастатин в более низкой дозе или назначить альтернативный препарат группы статинов с менее выраженным потенциалом взаимодействия с другими препаратами.
Рекомендуется использовать самую низкую необходимую дозировку симвастатина для представителей азиатских национальностей.
Сниженная функция транспортных белков
Сниженная функция пептидных белков транспорта OATP может увеличить системное воздействие симвастатиновой кислоты и увеличить риск миопатии и рабдомиолиза. Сниженная функция может возникать в результате ингибирования взаимодействующими лекарственными средствами (например, циклоспорином) или у пациентов, которые являются носителями генотипа SLCO1B1 c.521T> C.
Пациенты, несущие аллель гена SLCO1B1 (c.521T> C), кодирующий менее активный белок OATP1B1, имеют повышенное системное воздействие симвастатиновой кислоты и повышенный риск миопатии. Риск миопатии, связанной с высокой дозой симвастатина (80 мг), составляет около 1% в целом, без генетического тестирования. Основываясь на результатах исследования ПОИСКА, у носителей аллелей гомозиготы C (также называемые CC), принимавшие дозу 80 мг, риск развития миопатии в течение одного года составляет 15%, тогда как риск у носителей гетерозиготных аллель С (СТ) составляет 1,5%. Соответствующий риск составляет 0,3% у пациентов, имеющих наиболее распространенный генотип (ТТ). Там, где это возможно, генотипирование присутствия аллеля C следует рассматривать как часть оценки риска для здоровья до назначения симвастатина в дозе 80 мг для отдельных пациентов и, нужно избегать назначения высоких доз у пациентов, у которых обнаружены носители генотипа CC. Однако отсутствие этого гена при генотипировании не исключает возможности миопатии.
Определение креатинкиназы
Уровень креатинкиназы (КК) не следует определять после интенсивной физической нагрузки или при наличии любых возможных альтернативных причин для повышения КК, поскольку это затрудняет интерпретацию полученных результатов. Если уровни КК значительно повышены по сравнению с исходным (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы), следует провести повторный анализ через 5-7 дней для подтверждения результатов.
Перед лечением
Всем пациентам, которые начинают лечение симвастатином, или которым повышают дозу симвастатина, следует сообщить о риске возникновения миопатии и необходимости немедленно сообщать о возникновении боли, болезненности или слабости в мышцах.
Следует с осторожностью применять препарат у пациентов с предрасполагающими факторами для возникновения рабдомиолиза. Для того чтобы установить референтные исходные значения, уровень КК следует определять перед началом лечения в следующих ситуациях:
— пожилой возраст (≥ 65 лет)
— женщины
— нарушение функции почек
— неконтролированный гипотиреоз
— врожденная мышечная патология в личном или семейном анамнезе
— в анамнезе – мышечная токсичность при применении статинов или фибратов
— злоупотребление алкоголем
В таких ситуациях риск при лечении следует сопоставить с потенциальным преимуществом, а также рекомендовано проводить клинический мониторинг. Если у пациента ранее наблюдались нарушения со стороны мышечной системы при лечении фибратами или статинами, лечение различными препаратами этого класса следует начинать с осторожностью. Если исходные уровни КК значительно повышены (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы), начинать лечение не следует.
Во время лечения
Если у пациента возникает боль в мышцах, мышечная слабость или спазмы в период лечения статинами, следует проверить уровни КК. Если при отсутствии интенсивной физической нагрузки установлено, что эти уровни значительно повышены (более чем в 5 раз по сравнению с верхней границей нормы), лечение следует прекратить. Если мышечные симптомы сильно выражены и приводят к ежедневному дискомфорту, даже если уровни КК менее чем в 5 раз выше верхней границы нормы, следует рассмотреть вопрос о прекращении применения препарата. При подозрении миопатии любой другой этиологии, лечение следует прекратить.
Были очень редкие сообщения об иммунной опосредованной некротизирующей миопатии во время или после лечения некоторыми статинами. IMNM клинически характеризуется стойкой проксимальной мышечной слабостью и повышенной сывороточной креатинкиназой, которая сохраняется, несмотря на прекращение лечения статинами.
Если симптомы и уровни КК нормализуются, можно рассмотреть вопрос о возобновлении применения статина или альтернативного препарата группы статинов в самой низкой дозе и под тщательным наблюдением.
Чаще миопатия наблюдается у пациентов, получающих дозу 80 мг. Рекомендовано периодически проверять уровни КК, поскольку это может помочь обнаружить субклинические случаи миопатии. Однако не всегда такой мониторинг может предупредить развитие миопатии.
Лечение симвастатином следует временно прекратить за несколько дней до запланированного обширного хирургического вмешательства и при возникновении какого-либо серьезного медицинского или хирургического состояния.
Меры для предотвращения риска развития миопатии вызванной взаимодействием лекарственных препаратов
Совместное назначение симвастатина с потенциальными ингибиторами CYP3A4 рецепторов (итраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, эритромицин, кларитромицин, телитромицин, ингибиторы ВИЧ-протеазы (например, нелфинавир), боцепревир, телапревир, нефазодон и препараты содержащие кобистат) противопоказано вследствие увеличения риска миопатии/рабдомиолиза.
Так же данный риск значительно увеличивается при совместном назначении определенных дозировок симвастатина с фибратами (кроме фенофибрата) амиодароном, верапамилом, дилтиаземом и ломитапидом.
Следовательно, в отношении ингибиторов CYP3A4 использование симвастатина одновременно с итраконазолом, кетоконазолом, позаконазолом, вориконазолом, ингибиторами протеазы ВИЧ (например, нелфинавиром), боцепревиром, телапревиром, эритромицином, кларитромицином, телитромицином, нефазодоном и лекарственными средствами, содержащими кобицистат, противопоказано. Если лечение сильными ингибиторами CYP3A4 (средства, которые увеличивают AUC примерно в 5 раз или больше) неизбежно, терапия симвастатином должна быть приостановлена (также как и использование альтернативного статина) в течение курса лечения. Кроме того, следует проявлять осторожность при объединении симвастатина с некоторыми другими менее мощными ингибиторами CYP3A4: флуконазолом, верапамилом, дилтиаземом. Следует избегать сопутствующего приема грейпфрутового сока и симвастатина.
Использование симвастатина с гемфиброзилом противопоказано. Из-за повышенного риска миопатии и рабдомиолиза доза симвастатина не должна превышать 10 мг в день у пациентов, принимающих симвастатин с другими фибратами, за исключением фенофибрата. Следует соблюдать осторожность при назначении фенофибрата с симвастатином, так как любой из них может вызвать миопатию при раздельном приеме.
Симвастатин является субстратом транспортера белка резистентности рака молочной железы (BCRP-breast cancer resistance protein).
Сопутствующее введение продуктов, которые являются ингибиторами BCRP (например, элбасвир и гразопревир), может приводить к увеличению концентрации симвастатина в плазме и повышенному риску миопатии; поэтому регулирование дозы симвастатина следует рассматривать в зависимости от предписанной дозы. Совместное введение элбасвира и гразопревира с симвастатином не изучалось; однако доза симвастатина не должна превышать 20 мг в день у пациентов, получающих сопутствующие лекарства, с продуктами, содержащими элбасвир или гразопревир.
Так же вследствие увеличения данного риска у пациентов, получающих курс лечения препаратами с умеренным действием на рецепторы CYP3A4, дозировка симвастатина должна быть откорректирована.
Несколько случаев миопатии/рабдомиолиза было зафиксировано при совместном назначение ингибиторов HMG-CoА редуктазы и ниацина (никотиновой кислоты) в липид-модифицирующих дозировках (≥ 1 г/сутки). Каждый из данных препаратов в отдельности так же может быть причиной миопатии/ рабдомиолиза.
Подтверждено отсутствие дополнительного терапевтического эффекта от применения липид-модифицирующих дозировок ниацина (≥ 1 г/день) как с симвастатином в дозировке 40 мг/сутки, так и с комбинацией с эзетимибом в дозировке 10 мг. При необходимости комбинированной терапии симвастатина с ниацином необходимо взвесить соотношение риска и пользы от данной терапии. В первые месяцы комбинированной терапии необходимо контролировать появление таких симптомов, как мышечная боль или слабость, особенно при увеличении дозировок препаратов.
Подтвержден более высокий риск развития миопатии у китайцев (1,24%) по сравнению с не-китайцами (0,24%) при совместном применении симвастатина с липид-модифицирующими дозировками (≥1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты). Не рекомендуется назначать симвастатин совместно с липид-модифицирующими дозировками (≥1 г/сут) ниацина (никотиновой кислоты) и другим представителям азиатских национальностей.
Влияние на функции печени
Наблюдалось стойкое повышение уровня трансаминаз в сыворотке крови (более чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы) у нескольких взрослых пациентов, получавших симвастатин. Уровни трансаминаз, как правило, медленно возвращались к исходным показателям после временного прекращения применения симвастатина или его отмены.
Рекомендовано проверять показатели функции печени перед началом лечения и, по клиническим показаниям, в ходе лечения. У пациентов, которым планируется повышение дозы до 80 мг, следует выполнить дополнительный анализ перед повышением дозы, через 3 месяца после повышения дозы до 80 мг и впоследствии – периодически (например, 1 раз в полгода) на протяжении первого года лечения. Особое внимание следует уделить пациентам, у которых повысились уровни трансаминаз в сыворотке крови; у таких пациентов следует немедленно повторить тесты функции печени и впоследствии проводить их более часто. Если уровни трансаминаз продолжают повышаться, в частности – в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы, и являются стойкими, симвастатин следует отменить.
Имеются постмаркетинговые сообщения о редких случаях печеночной недостаточности, в том числе со смертельным исходом, у пациентов, принимающих статины, в том числе симвастатин. В случае серьезных поражений печени, сопровождающихся клиническими симптомами и/или гипербилирубинемией или желтухой, прием препарата следует прекратить.
Препарат следует с осторожностью применять у пациентов, которые злоупотребляют алкоголем.
Как и при применении других препаратов, снижающих уровни липидов, сообщалось об умеренных (менее чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы) повышениях уровней трансаминаз в сыворотке крови при лечении симвастатином. Такие изменения появлялись вскоре после начала применения симвастатина, часто были временными, не сопровождались какими-либо симптомами и не требовали прекращения терапии.
Следует помнить, что уровни АЛТ могут меняться в зависимости от состояния мышечной системы, поэтому повышение АЛТ и КК может указывать на развитие миопатии.
В постмаркетинговый период получены данные о случаях тяжелой и фатальной печеночной недостаточности у пациентов, принимавших статины, в том числе симвастатин. В связи с этим в случае появления симптомов поражения печени, таких как гипербилирубинемия или желтуха, в период лечения препаратом Вазилип® необходимо срочно прекратить прием препарата до выяснения причины поражения печени. До выяснения причин печеночной недостаточности возобновлять прием препарата Вазилип® нельзя.
Интерстициальное заболевание легких
О случаях интерстициального заболевания легких сообщалось при применении некоторых статинов, включая симвастатин, особенно при длительной терапии. Проявления могут включать диспноэ, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния (слабость, снижение массы тела и лихорадка). Если у пациента подозревается интерстициальное заболевание легких, лечение статинами следует прекратить.
Снижение функции транспортных белков
Снижение функции печеночных транспортных белков OATP (organic anion-transporting polypeptide) может привести к увеличению системного воздействия симвастатиновой кислоты и риска развития миопатии и рабдомиолиза. Снижение этой функции может происходить в результате ингибирования в результате взаимодействия некоторых лекарственных средств (например, циклоспорин) или у пациентов, которые являются носителями генотипа SLCO1B1 c.521T> C. Пациенты, несущие аллельный ген SLCO1B1 (c.521T> C) для менее активного белка OATP1B1 имеют повышенное системное воздействие симвастатиновой кислоты и повышенный риск развития миопатии. Риск высокой дозы (80 мг) симвастатина, связанный с миопатией, в целом около 1%, без генетического тестирования. Результаты исследования SEARCH показали, что у носителей гомозиготного C аллеля (также называемого CC), получавших дозу 80 мг риск миопатии в течение одного года составляет 15%, в то время как риск у носителей гетерозиготного C аллеля (CT) -1,5%. Соответствующий риск у пациентов с наиболее распространенным генотипом (ТТ) составляет 0,3% (см. раздел «Фармакокинетика»). Там, где возможно, генотипирование на наличие аллеля C следует рассматривать как часть оценки пользы и риска до назначения симвастатина в дозе 80 мг для отдельных пациентов, так и во избежание высоких доз у обнаруженных носителей генотипа СС. Тем не менее, отсутствие этого гена при генотипировании не исключает, что миопатия может иметь место.
Меры по снижению риска миопатии, вызванной лекарственными взаимодействиями
Симвастатин не должен назначаться одновременно с фузидиевой кислотой. Были сообщения о рабдомиолизе (включая некоторых погибших) у пациентов, получавщих эту комбинацию. У пациентов, у которых системное использование фузидиевой кислоты считается необходимым, лечение статинами должно быть прекращено в течение всего периода лечения фузидиевой кислотой. Пациенту должно быть рекомендовано немедленно обратиться к врачу, если испытывает какие-либо симптомы мышечной слабости, боли или болезненной чувствительности. Терапия статинами может быть повторно введена через семь дней после последней дозы фузидиевой кислоты. В исключительных случаях, когда необходима длительное системное использование фузидиевой кислоты, например, для лечения тяжелых инфекций, необходимость совместного введения симвастатина и фузидиевой кислоты следует рассматривать только в каждом конкретном случае и под тщательным медицинским наблюдением.
Комбинированное применение симвастатина в дозах выше, чем 20 мг в день с амиодароном, амлодипином, верапамилом или дилтиаземом следует избегать. У пациентов с HoFH, при комбинированном применении симвастатина в дозах выше, чем 40 мг в день с ломитапидом следует избегать.
Пациенты, принимающие другие лекарства, обладающие умеренным ингибирующим действием на CYP3A4 одновременно с симвастатином, особенно более высокие дозы симвастатина, могут иметь повышенный риск развития миопатии. Когда совместное применение симвастатина с умеренным ингибитором CYP3A4 (препаратами, которые увеличивают AUC приблизительно в 2-5 раза), корректировка дозы симвастатина может оказаться необходимым. Для некоторых умеренных ингибиторов CYP3A4, например дилтиазем, рекомендуется максимальная доза 20 мг симвастатина.
Аципимокс структурно схож с ниацином. Хотя аципимокс не был изучен, риск токсических эффектов, связанных с мышечными могут быть похожи на ниацин.
Сахарный диабет
Некоторые данные свидетельствуют о том, что статины, как класс, повышают уровень глюкозы в крови, и у некоторых пациентов, подвергающихся высокому риску диабета в будущем, может привести к гипергликемии, где формальное лечение диабета является целесообразным. Этот риск, однако, перевешивается снижением сосудистого риска со статинами и, следовательно, не должно быть причиной для прекращения лечения статинами. Пациенты с риском (глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л, ИМТ> 30 кг/м2, повышенный уровень триглицеридов, гипертония) должны контролироваться как клинически, так и биохимически в соответствии с национальными рекомендациями.
Беременность и период лактации
Вазилип® противопоказан во время беременности и в период лактации. Безопасность применения симвастатина у беременных женщин не известна т.к. не проводилось контролируемых клинических исследований. Есть сообщения о возникновении врожденных аномалий при внутриутробном воздействия ингибиторов HMG-CoА -редуктазы. Хотя нет доказательств того, что количество врожденных аномалий возрастает при применении Вазилипа или HMG-CoА редуктазы, лечение беременных препаратом Вазилип® может уменьшить уровень мевалоната, который является предшественником холестерина, у плода. Атеросклероз является хроническим процессом. Прекращение терапии гиполипидемическими лекарственными препаратами во время беременности имеет небольшое влияние на долгосрочный риск, связанный с первичной гиперхолестеринемией. Лечение Вазилипом должно быть приостановлено при диагностировании беременности у женщин, которые пытаются забеременеть, или подозревают наличие беременности.
Нет данных по выделению симвастатина или его метаболитов с грудным молоком. Вследствие того, что лекарственные препараты могут выделяться в грудное молоко и вызывать тяжелые побочные реакции, женщинам рекомендуется прекратить прием Вазилипа при грудном вскармливании.
Применение у детей
Применение у детей и подростков в возрасте 10-17 лет
Установлено, что у детей в возрасте 10-17 лет (мальчики подросткового возраста, II стадия Таннера и девушки у которых менструальный цикл наступил, как минимум, 1 год назад) с диагнозом гетерозиготная семейная гиперхолестеринемия при применении симвастатина в дозах до 40 мг, профиль побочных реакций был, в целом, аналогичным таковому у пациентов, получавших плацебо. При этом не выявлено влияния на рост или половое созревание мальчиков и девушек подросткового возраста, а также какого-либо влияния на длительность менструального цикла у девушек. Девушек подросткового возраста следует проконсультировать относительно применения эффективных методов контрацепции во время лечения симвастатином. У пациентов в возрасте младше 18 лет эффективность и безопасность препарата при курсе лечения более 48 дней не изучались, а отдаленные последствия относительно физического, интеллектуального и полового развития неизвестны.
Применение у детей в возрасте до 10 лет
Применение симвастатина не изучалось у пациентов в возрасте младше 10 лет, а также у детей препубертатного возраста и девочек до наступления менархе.
Специальная информация о некоторых компонентах
Вазилип® содержит лактозу, поэтому пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, общей недостаточностью лактазы или мальабсорбции глюкозы-галактозы не должны принимать это лекарство.
Особенности влияния лекарственного препарата на способность управлять автотранспортом или движущимися механизмами
Вазилип® не влияет или влияет незначительно на способность управлять автотранспортом и механизмами. Однако при управлении автотранспортом и механизмами следует принимать во внимание, что в постмаркетинговый период редко сообщалось о возникновении головокружения.
Передозировка
До настоящего времени сообщалось о нескольких случаях передозировки; максимальная принятая доза составляла 3,6 г. У всех пациентов наступило выздоровление без осложнений. Специфического лечения при передозировке нет. Следует проводить симптоматическую и поддерживающую терапию.
Форма выпуска и упаковка
По 7 таблеток помещают в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной/полиэтиленовой/поливинилдихлоридной (PVC/PE/PVDC) и фольги алюминиевой.
По 4 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по медицинскому применению на государственном и русском языках помещают в пачку из картона.
Условия хранения
Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 ºС.
Хранить в недоступном для детей месте!
Срок хранения
3 года
Не применять по истечении срока годности
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Производитель/Упаковщик
КРКА, д.д., Ново место, Словения
Шмарьешка цеста 6, 8501 Ново место, Словения
Держатель регистрационного удостоверения
КРКА, д.д., Ново место, Словения
Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства:
ТОО «КРКА Казахстан», РК, 050059, г. Алматы, пр. Аль-Фараби 19, корпус 1б, 2-й этаж, 207 офис тел.: +7 (727) 311 08 09 факс: +7 (727) 311 08 12 info.kz@krka.biz
