Инструкция по медицинскому применению
лекарственного препарата (Листок-вкладыш)
▼ Лекарственный препарат подлежит дополнительному мониторингу, который способствует быстрому выявлению новых сведений о безопасности. Это позволит в короткий срок выявить новую информацию о безопасности. Обращаемся к работникам системы здравоохранения с просьбой сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях.
Торговое наименование
Депакин® Хроно
Международное непатентованное название
Вальпроевая кислота
Лекарственная форма, дозировка
Таблетки, покрытые оболочкой, пролонгированного высвобождения, делимые, 500 мг
Фармакотерапевтическая группа
Нервная система. Противоэпилептические препараты. Жирных кислот производные. Вальпроевая кислота.
Код АТХ N03AG01
Показания к применению
— лечение эпилепсии у взрослых и детей в качестве монотерапии или в комбинации с другими противоэпилептическими препаратами как при генерализованной (клонические, тонические, тонико-клонические, абсанс, миоклонические и атонические приступы; синдром Леннокса-Гасто), так и фокальной эпилепсии (фокальные приступы со вторичной генерализацией или без неё).
Перечень сведений, необходимых до начала применения
Противопоказания
— повышенная чувствительность к вальпроату, вальпроату семинатрия, вальпромиду или к какому-либо из компонентов препарата, в анамнезе
— беременность, за исключением случаев, когда нет подходящего альтернативного лечения
— женщины с детородным потенциалом, за исключением случаев, когда выполняются условия Программы по предупреждению беременности
— острый гепатит
— хронический гепатит
— случаи тяжёлого гепатита в личном или семейном анамнезе пациента, особенно, вызванные лекарственными препаратами
— печеночная порфирия
— диагностированные митохондриальные нарушения, вызванные мутациями в ядерном гене, кодирующем митохондриальный фермент γ-полимеразу (POLG, т.е. синдром Альперса-Гуттенлохера) и дети в возрасте до 2-х лет с подозрением на наличие нарушения, связанного с POLG
— комбинированный прием со зверобоем
— диагностированные нарушения цикла образования мочевины
— детский возраст до 6 лет
Необходимые меры предосторожности при применении
Предупреждения
Программа по предупреждению беременности
Вальпроат обладает высоким тератогенным потенциалом, а дети, подвергшиеся воздействию вальпроата внутриутробно, имеют высокий риск врожденных пороков развития и нарушений неврологического развития. Вальпроат не следует назначать девочкам и женщинам с детородным потенциалом, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны или не переносятся пациентами. Если никакое другое лечение не представляется возможным, необходимо действовать согласно Программе по предупреждению беременности, представленной ниже.
Депакин® Хроно противопоказан в следующих ситуациях:
• при беременности, за исключением случаев, когда нет подходящего альтернативного лечения
• у женщин с детородным потенциалом, за исключением случаев, когда выполняются условия Программы по предупреждению беременности
Условия Программы по предупреждению беременности
Лицо, которое назначает препарат (лечащий врач), должно убедиться, что:
• индивидуальные обстоятельства оценивались в каждом случае путем обсуждения с пациенткой, гарантируя ее вовлечение, обсуждение вариантов лечения и обеспечения понимания пациенткой рисков и мер, необходимых для минимизации рисков.
• вероятность беременности оценивается для всех пациенток.
• пациентка понимает и подтверждает риски врожденных пороков развития и нарушений неврологического развития, включая величину этих рисков для детей, подвергшихся воздействию вальпроата внутриутробно.
• пациентка понимает необходимость прохождения теста на беременность до начала лечения и во время лечения, при необходимости.
• пациентка консультируется по поводу контрацепции, и пациентка способна соблюдать эффективную контрацепцию (для подробной информации см. подраздел «Контрацепция» этого предупреждения в рамке) без прерывания в течение всей продолжительности лечения вальпроатом.
• пациентка понимает необходимость регулярного (по крайней мере ежегодного) пересмотра лечения специалистом, имеющим опыт в лечении эпилепсии.
• пациентка понимает необходимость консультации со своим врачом, сразу же, как только она запланирует беременность, чтобы обеспечить своевременное обсуждение и переход на альтернативные варианты лечения до зачатия и до прекращения использования контрацепции.
• пациентка понимает необходимость срочного обращения к врачу в случае беременности.
• пациентка получила руководство для пациента.
• пациентка подтверждает, что она поняла риски и необходимые меры предосторожности, связанные с использованием вальпроата (Ежегодная форма ознакомления с рисками).
Эти условия также касаются женщин, которые в настоящее время не ведут половую жизнь, за исключением случаев, когда лицо, назначающее лечение, считает, что имеются веские причины подтвердить отсутствие риска беременности.
Девочки
Лицо, которое назначает препарат (лечащий врач), должно убедиться, что:
• родители/опекуны девочек понимают необходимость обращения к специалисту сразу же после того, как у девочки, принимающей вальпроат, начинается первая менструация.
• родители/опекуны девочек, у которых началась первая менструация, получили исчерпывающую информацию о рисках врожденных пороков развития и нарушений неврологического развития, включая величину этих рисков для детей, подвергшихся воздействию вальпроата внутриутробно.
• у пациенток, у которых началась первая менструация, ежегодно переоценивается необходимость лечения вальпроатом и рассматриваются альтернативные варианты лечения. Если вальпроат является единственным подходящим вариантом лечением, следует обсудить необходимость использования эффективной контрацепции и всех других условий Программы по предупреждению беременности. Лечащий врач должен приложить все усилия, чтобы перевести девочек на альтернативное лечение до достижения полового созревания или совершеннолетия.
Тест на беременность
Беременность следует исключить до начала лечения вальпроатом. Лечение вальпроатом не следует начинать у женщин с детородным потенциалом без отрицательного результата теста на беременность с использованием плазмы с установленной чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл, подтвержденного работником здравоохранения, чтобы исключить непреднамеренное использование при беременности. Этот тест на беременность следует повторять через регулярные промежутки времени во время лечения.
Контрацепция
Женщины с детородным потенциалом, которым назначают вальпроат, должны использовать эффективную контрацепцию без прерывания в течение всего периода лечения вальпроатом. Этим пациенткам должна быть предоставлена исчерпывающая информация по предупреждению беременности, и их следует направить на консультацию по вопросам контрацепции, если они не используют эффективную контрацепцию. Следует использовать по меньшей мере один эффективный метод контрацепции (предпочтительно автономную форму, такую как внутриматочная спираль или имплантат) или две дополнительные формы контрацепции, включая барьерный метод. Индивидуальные обстоятельства должны оцениваться в каждом случае при выборе метода контрацепции путем обсуждения с пациенткой, чтобы гарантировать ее понимание и соблюдение выбранных мер. Даже при аменорее, пациентка должна соблюдать все советы по эффективной контрацепции.
Эстроген-содержащие препараты
Одновременный прием с эстроген-содержащими препаратами, включая эстроген-содержащие гормональные контрацептивы, потенциально может привести к снижению эффективности вальпроата. Необходим мониторинг клинического ответа (контроль приступов), при инициации или прекращении приема эстроген-содержащих препаратов.
Тем не менее, вальпроат не снижает эффективность гормональных контрацептивов.
Ежегодные пересмотры лечения врачом
Лечащий врач должен, по крайней мере, один раз в год пересматривать, является ли вальпроат наиболее подходящим лечением для пациентки. Лечащий врач должен обсудить ежегодную форму ознакомления с рисками, в начале и в ходе каждого ежегодного пересмотра, и убедиться, что пациентка поняла ее содержание. Ежегодная форма ознакомления с рисками должна быть заполнена надлежащим образом и подписана лечащим врачом и пациенткой (или ее законным представителем).
Планирование беременности
Если женщина планирует беременность, специалист, имеющий опыт в лечении эпилепсии, должен повторно оценить терапию вальпроатом и рассмотреть альтернативные варианты лечения. Необходимо приложить все усилия для перехода к соответствующему альтернативному лечению до зачатия и до прекращения использования контрацепции. Если переход не представляется возможным, женщина должна получить дополнительную консультацию относительно рисков вальпроата для будущего ребенка, чтобы обеспечить принятие ею обоснованного решения в отношении планирования семьи.
В случае беременности
Если у женщины, использующей вальпроат, наступает беременность, ее необходимо немедленно направить к специалисту для повторной оценки необходимости лечения вальпроатом и рассмотреть альтернативные варианты. Забеременевших пациенток, использующих вальпроат, и их партнеров следует направить к специалисту, имеющему опыт в тератологии для оценки и консультирования в отношении беременности, подвергаемой воздействию вальпроата.
Образовательные материалы
Чтобы помочь специалистам здравоохранения и пациенткам избежать воздействия вальпроата во время беременности, Держатель регистрационного удостоверения предоставляет образовательные материалы для усиления предупредительных мер касательно тератогенности (врожденные пороки развития) и фетотоксичности (нарушения неврологического развития) вальпроата и дает указания относительно использования вальпроата у женщин с детородным потенциалом и подробные сведения о Программе по предупреждению беременности. Руководство для пациента и карточку пациента следует предоставить всем женщинам с детородным потенциалом, использующим вальпроат.
Следует использовать ежегодную форму ознакомления с рисками, которая должна быть заполнена надлежащим образом и подписана специалистом и пациенткой (или ее законным представителем) во время начала лечения и в ходе каждого ежегодного пересмотра лечения вальпроатом.
Возобновление приступов
Как и в случае с другими противоэпилептическими препаратами, прием вальпроата, вместо улучшения может приводить к обратимому рецидиву частоты и тяжести приступов (включая эпилептический статус) или появления новых типов приступов. В случае возобновления приступов пациентам следует немедленно проконсультироваться с лечащим врачом.
Эти приступы следует дифференцировать от тех приступов, которые могут возникнуть из-за фармакокинетического взаимодействия, токсичности (заболевание печени или энцефалопатия) или передозировки. Ввиду того, что данный лекарственный препарат метаболизируется в вальпроевую кислоту, его не следует комбинировать с прочими лекарственными препаратами, проходящими ту же самую трансформацию, в целях избежания передозировки вальпроевой кислотой (например, вальпроат семинатрия, вальпромид).
Заболевание печени
Условия появления
Сообщалось об исключительных случаях тяжелых нарушениях нарушений функции печени, иногда приводящих к летальному исходу.
Наиболее подверженные риску пациенты — это младенцы и маленькие дети в возрасте до 3 лет с тяжелыми приступами, особенно с повреждением головного мозга, умственной отсталостью и / или врожденным метаболическим или дегенеративным заболеванием. После 3 лет риск значительно снижается и постепенно уменьшается с возрастом. В большинстве случаев нарушение функции печени наблюдается в течение первых 6 месяцев лечения, обычно между 2 и 12 неделями, и чаще всего при комбинированном противоэпилептическом лечении.
Предупреждающие признаки
Клинические симптомы очень важны для ранней диагностики. В частности, следует учитывать 2 состояния, которые могут предшествовать желтухе, особенно у пациентов группы риска (смотрите «Условия появления»):
— во-первых, неспецифические симптомы, обычно появляющиеся внезапно, такие как астения, анорексия, летаргия, сонливость, иногда сопровождающиеся повторяющейся рвотой и болями в животе.
— во-вторых, возобновление эпилептических приступов, несмотря на соблюдение надлежащей приверженности лечения.
Пациенты (или их семья, если это дети) должны быть проинструктированы насчет немедленного сообщения о любых подобных признаках врачу, в случаях их появления. Исследования, включая клиническое обследование и лабораторную оценку функций печени, должны быть проведены немедленно.
Обнаружение
В течение первых 6 месяцев лечения необходимо периодически контролировать функциональные пробы печени.
Среди классических тестов наиболее уместны тесты, отражающие синтез белка печенью, и, в частности, уровень протромбина. В случае подтверждения аномально низкого уровня протромбина, особенно, если также отмечаются прочие аномальные отклонения в лабораторных анализах (значительное понижение уровня фибриногена и факторов свертывания, повышение уровня билирубина и печеночных трансаминаз), лечение препаратом Депакин® Хроно должно быть приостановлено (в качестве меры предосторожности следует также прервать лечение производными салицилата при комбинированном назначении, поскольку они используют одинаковые пути метаболизма).
Панкреатит
В очень редких случаях отмечался панкреатит, иногда с летальным исходом. Эти случаи наблюдались, независимо от возраста пациента и продолжительности лечения, при этом дети младшего возраста входили в группу риска.
Панкреатит с неблагоприятным исходом обычно отмечается у детей младшего возраста или пациентов с тяжелыми приступами, с неврологическим нарушением или тех, кто проходит лечение несколькими противоэпилептическими средствами.
Если панкреатит появляется наряду с печеночной недостаточностью, риск летального исхода повышается.
В случае появления острой боли в животе или таких признаков со стороны желудочно-кишечного тракта, как тошнота, рвота и/или анорексия, следует рассмотреть диагностирование панкреатита и, у пациентов с повышенным уровнем ферментов поджелудочной железы, лечение следует прекратить и принять необходимые альтернативные терапевтические меры.
Риск суицида
Суицидальное мышление и поведение отмечалось среди пациентов, лечившихся противоэпилептическими средствами по нескольким показаниям. Мета-анализ данных, полученных из рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противоэпилептических средств, также показал небольшое повышение риска появления суицидального мышления и поведения. Причины данного риска неизвестны и доступные данные не позволяют исключать повышенный риск при применении вальпроата. Следовательно, пациенты должны находиться под тщательным наблюдением на предмет появления признаков суицидального мышления и поведения, и должно быть рассмотрено соответствующее лечение. Пациенты (и их опекуны) должны быть проинформированы о том, что они должны обратиться к врачу в случае появления суицидального мышления или поведения.
Пациенты с известным или предполагаемым митохондриальным заболеванием.
Вальпроат может вызвать или ухудшить клинические признаки основных митохондриальных заболеваний, вызванных мутациями митохондриальной ДНК, а также ядерного гена кодируемого POLG.
В частности, острая печеночная недостаточность и смертность от заболеваний печени были связаны с более высокой частотой лечения вальпроатом у пациентов с наследственными нейрометаболическими синдромами, вызванными мутациями в гене POLG, например, синдром Альперса-Гуттенлохера.
Нарушения, связанные с POLG, следует подозревать у пациентов с POLG в семейном анамнезе или предполагаемыми симптомами нарушений, связанных с POLG, включая, но не ограничиваясь необъяснимой энцефалопатией, рефрактерной эпилепсией (фокальной, миоклонической), эпилептическим статусом на момент первичного осмотра, задержкой развития, психомоторной регрессией, аксональной сенсомоторной нейропатией, миопатией, мозжечковой атаксией, офтальмоплегией или осложненной мигренью с затылочной аурой.
Проведение тестов на POLG мутации должно выполняться в соответствии с текущей клинической практикой для диагностической оценки таких нарушений.
Когнитивные или экстрапирамидальные расстройства
Когнитивные или экстрапирамидальные расстройства могут быть связаны с обнаружением церебральной атрофии при нейровизуализации. Таким образом, этот тип клинической картины можно спутать с деменцией или болезнью Паркинсона. Эти нарушения обратимы при прекращении лечения.
Взаимодействия с другими лекарственными препаратами
Противопоказанные комбинации
В комбинации со Зверобоем
Существует риск снижения концентрации в плазме и снижения эффективности противоэпилептического средства.
Нерекомендуемые комбинации
В комбинации с Ламотриджином
Существует более высокий риск развития тяжелых кожных реакций (токсический эпидермальный некролиз).
Помимо этого, может произойти повышение концентрации ламотриджина в плазме (снижение печеночного метаболизма за счет вальпроата натрия).
В тех случаях, когда требуется совместное применение, следует проводить тщательный клинический мониторинг.
В комбинации с Пенемами
Существует риск появления приступов на фоне быстрого снижения концентраций вальпроевой кислоты в плазме, которые могут остаться не выявленными.
Комбинации, требующие соблюдения мер предосторожности при применении
В комбинации с Ацетозаламидом
Может произойти повышение гипераммониемии с повышенным риском энцефалопатии.
Требуется регулярный мониторинг клинических и лабораторных параметров.
В комбинации с Азтреонамом
Существует риск появления приступов в результате снижения концентраций вальпроевой кислоты в плазме.
Требуется клиническое наблюдение, определение концентраций препаратов в плазме, и возможная коррекция дозы противосудорожного средства во время лечения с применением противоинфекционного средства и после его отмены.
В комбинации с Карбамазепином
Может возникнуть повышение концентрации активного метаболита карбамазепина в плазме с признаками передозировки. Кроме того, снижение концентраций вальпроевой кислоты в плазме, связанное с увеличением печеночного метаболизма вальпроевой кислоты под действием карбамазепина.
Рекомендуется клиническое наблюдение, определение концентраций препаратов в плазме, и коррекция обоих противосудорожных средств.
В комбинации с Фелбаматом
Может возникнуть повышение концентрации вальпроевой кислоты в сыворотке с риском передозировки.
Требуется клиническое наблюдение, мониторинг лабораторных параметров и, возможно, коррекция дозы вальпроевой кислоты в ходе лечения фелбаматом и после его отмены.
Эстроген-содержащие препараты, эстроген-содержащие гормональные контрацептивы
Эстрогены индуцируют изоформы УДФ-глюкуронозилтрансферазы (УГТ), вовлеченные в глюкуронизацию вальпроата, и может увеличить клиренс вальпроата, что может привести к снижению концентрации вальпроата в сыворотке и потенциально к снижению эффективности вальпроата. Рекомендуется мониторинг уровня вальпроата в сыворотке.
Наоборот, вальпроат не обладает энзим-индуцирующим эффектом; как следствие вальпроат не снижает эффективность эстроген-содержащих препаратов у женщин, принимающих гормональные контрацептивы.
В комбинации с Нимодипином (перорально, путем экстраполяции на инъекционное введение)
Существует риск 50% повышения плазменной концентрации нимодипина. Необходимо снижение дозы нимодипина у пациентов со сниженным давлением.
В комбинации с Фенобарбиталом (и с экстраполяцией на Примидон)
Может произойти повышение гипераммониемии с повышенным риском энцефалопатии.
Требуется регулярный мониторинг клинических и лабораторных параметров.
В комбинации с Фенитоином (и с экстрополяцией на Фосфенитоин)
Может произойти повышение гипераммониемии с повышенным риском энцефалопатии.
Требуется регулярный мониторинг клинических и лабораторных параметров.
В комбинации с Пропофолом
Может произойти увеличение плазменных концентраций Пропофола. Следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы Пропофола при его одновременном применении с вальпроатом.
В комбинации с Рифампицином
Существует риск появления приступов в результате повышения печеночного метаболизма вальпроата за счет рифампицина.
Требуется клиническое наблюдение, контроль лабораторных параметров и, при необходимости, коррекция дозы противосудорожных средств во время лечения рифампицином и после его отмены.
В комбинации с Руфинамидом
Может привести к увеличению плазменной концентрации руфинамида, в частности, у детей весом менее 30 кг.
У детей весом менее 30 кг: общая доза 600 мг/сутки после титрования дозы не должна быть превышена.
В комбинации с Топираматом
Может произойти повышение гипераммониемии с повышенным риском энцефалопатии.
Требуется регулярный мониторинг клинических и лабораторных параметров.
В комбинации с Зидовудином
Существует риск повышения частоты появления побочных эффектов зидовудина, особенно гематологических эффектов, на фоне понижения метаболизма Зидовудина за счет вальпроевой кислоты.
Требуется регулярный мониторинг клинических и лабораторных показателей. Рекомендуется выполнять гемограммы для выявления анемии во время первых двух месяцев комбинированного лечения.
В комбинации с Зонисамидом
Может произойти повышение гипераммониемии с повышенным риском энцефалопатии.
Требуется регулярный мониторинг клинических и лабораторных параметров.
Другие формы взаимодействия
В комбинации с Литием
Депакин® Хроно не влияет на концентрацию лития в сыворотке.
Специальные предупреждения
Взаимодействие с другими лекарственными препаратами
Не рекомендуется одновременно применять данный лекарственный препарат с ламотриджином и пенемами.
Информация, связанная с содержанием натрия
Данный лекарственный препарат содержит 47 мг натрия в одной таблетке (эквивалентно 2,4% рекомендованной суточной дозе по ВОЗ в 2 г натрия у взрослых). Это должно учитываться в отношении пациентов, которые придерживаются строгой диеты с низким содержанием натрия.
Перед тем как начинать лечение, следует проверить функциональные пробы печени, и выполнять это периодически в течение первых шести месяцев, в особенности в отношении пациентов, входящих в группу риска.
Следует подчеркнуть, что может наблюдаться изолированное и преходящее, умеренное повышение уровня трансаминаз, как это происходит при применении большинства противоэпилептических средств, без каких-либо клинических признаков, в особенности в начале лечения.
В этом случае рекомендуются более обширные биологические исследования (включая уровень протромбина); в случае необходимости может быть рассмотрена коррекция дозировки, и при необходимости следует повторить анализы.
Перед началом лечения, затем через 15 дней и в конце лечения, а также перед хирургическим вмешательством и в случае развития спонтанных гематом или кровотечений, рекомендуется выполнять анализы крови (полный анализ крови, включая определение количества тромбоцитов, времени кровотечения и параметров свертывания).
В отношении пациентов с почечной недостаточностью следует учитывать повышение циркулирующих концентраций вальпроевой кислоты в крови, в связи с чем дозировку следует снижать соответствующим образом.
Данный лекарственный препарат противопоказан пациентам с дефицитом ферментов в цикле образования мочевины. Среди таких пациентов было несколько случаев развития гипераммониемии со ступором или коматозным состоянием.
Хотя иммунные нарушения были отмечены только в исключительных случаях во время использования этого лекарственного средства, его потенциальную пользу следует сопоставить с его потенциальным риском у пациентов с системной красной волчанкой.
Пациенты должны быть предупреждены о риске увеличения веса в начале терапии, и должны быть приняты соответствующие стратегии для минимизации риска.
Поскольку вальпроат выводится из организма в основном с мочой, частично в формах кетоновых тел, тест на экскрецию кетоновых тел может дать ложные положительные результаты у пациентов с сахарным диабетом.
Пациенты с имеющейся недостаточностью карнитин пальмитоилтрансферазы типа II (КПТ II) должны быть предупреждены о более высоком риске развития рабдомиолиза при приеме вальпроата.
На протяжении всего лечения препаратом Депакин® Хроно не рекомендуется потреблять алкоголь.
Применение в педиатрии
В отношении детей в возрасте младше трех лет вальпроат рекомендуется применять в качестве монотерапии, после того как терапевтическая польза была взвешена по отношению к риску развития заболевания печени и панкреатита среди пациентов данной группы.
В отношении детей следует избегать одновременного назначения производных салицилатов ввиду риска развития гепатотоксичности и риска кровотечения.
В отношении детей, в анамнезе которых отмечаются необъяснимые нарушения со стороны печени и желудочно-кишечного тракта (анорексия, рвота, острые эпизоды цитолиза), эпизоды летаргии или коматозного состояния, умственная отсталость, или с семейным анамнезом летальных исходов среди новорожденных или младенцев, до начала лечения любым вальпроатом следует провести метаболические тесты, особенно анализы уровней аммиака в крови натощак и после приема пищи.
Беременность, лактация и фертильность
Вальпроат противопоказан:
— при беременности, за исключением случаев, когда нет подходящего альтернативного варианта для лечения эпилепсии.
— у женщин с детородным потенциалом, за исключением случаев, когда выполняются условия Программы по предупреждению беременности.
Беременность
Тератогенность и влияние на неврологическое развитие
Как монотерапия вальпроатом, так и вальпроат в политерапии, включая другие противоэпилептические препараты часто ассоциируются с неблагоприятным исходом беременности. По имеющимся данным комбинированная противоэпилептическая терапия, включающая вальпроат, ассоциируется с более высоким риском врожденных пороков развития при беременности по сравнению с монотерапией вальпроатом. Показано, что вальпроат проникает через плацентарный барьер как у животных, так и у людей.
Врожденные пороки развития
Имеющиеся данные продемонстрировали, что дети у женщин с эпилепсией, получавших во время беременности вальпроат в виде монотерапии, страдали от врожденных пороков развития, что представляет собой большой риск серьезных врожденных пороков развития. Риск зависит от дозы, но пороговая доза, ниже которой не существует риска, не может быть установлена.
Имеющиеся данные продемонстрировали увеличение частоты возникновения малых и тяжелых пороков развития. Наиболее часто наблюдаемыми пороками развития являются дефекты закрытия нервной трубки (примерно от 2 до 3%), лицевой дисморфизм, врождённая расщелина губы и нёба, краниостеноз, пороки сердца, дефекты развития почечной и мочеполовой систем (в частности, гипоспадия), дефекты развития конечностей (в том числе двусторонняя аплазия лучевой кости), а также другие аномалии, связанные с различными системами организма.
Воздействие вальпроата внутриутробно может также привести к ухудшению/потере слуха вследствие пороков развития уха и / или носа (вторичный эффект) и / или прямой токсичности на функции слуха. Случаи описывают как одностороннюю, так и двустороннюю глухоту или нарушения слуха. Результаты не были сообщены для всех случаев. Когда были сообщены результаты, большинство случаев не было разрешено.
Нарушения неврологического развития
Внутриутробное воздействие вальпроата увеличивает риск нарушений неврологического развития у детей. Возможный риск зависит от дозы, но пороговая доза, ниже которой не существует риска, не может быть установлена на основе имеющихся данных. Период риска может включать всю беременность. Исследования детей дошкольного возраста, подвергавшихся воздействию вальпроата внутриутробно, показали, что 30-40% детей имеют задержки раннего развития такие как речевое развитие и поздняя ходьба, низкий уровень интеллектуальных способностей, слабые языковые навыки (разговорная речь и понимание), проблемы с памятью, а также позже начинают ходить).
Коэффициент интеллекта (IQ), измеренный у детей школьного возраста (6 лет) с анамнезом воздействия вальпроата внутриутробно, составил в среднем на 7-10 пунктов ниже, чем у детей, подвергшихся воздействию других противоэпилептических средств. Хотя нельзя исключать роль отягощающих факторов, у детей, подвергшихся воздействию вальпроата внутриутробно, есть доказательства того, что снижение IQ может быть независимым от IQ матери.
Имеются данные, свидетельствующие в пользу того, что дети, подвергавшиеся внутриутробному воздействию вальпроевой кислоты, имеют повышенный риск нарушений развития (расстройства аутистического спектра) (приблизительно трехкратное увеличение риска) и детский аутизм (приблизительно пятикратное увеличение риска), по сравнению с общей популяцией.
Согласно ограниченным данным, у детей, подвергшихся внутриутробному воздействию вальпроата, по всей вероятности, могут развиваться симптомы синдрома дефицита внимания с гиперактивностью (СДВГ).
Женщины с детородным потенциалом
Препарат Депакин® Хроно не следует применять у женщин с детородным потенциалом, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны или не переносятся. Если никакое другое лечение не представляется возможным, лечение препаратом Депакин® Хроно можно начать только в том случае, если выполняются условия Программы по предупреждению беременности, в частности:
— пациентка не беременна (тест на беременность с использованием плазмы с чувствительностью не менее 25 мМЕ/мл отрицательный в начале лечения и через регулярные промежутки времени во время лечения).
— пациентка использует, по крайней мере, один эффективный метод контрацепции.
— пациентка проинформирована о рисках применения вальпроата во время беременности.
У женщин с детородным потенциалом отношение пользы-риска следует тщательно пересматривать через регулярные промежутки времени во время лечения (не реже одного раза в год).
Эстроген-содержащие препараты
Эстроген-содержащие препараты, включая эстроген-содержащие гормональные контрацептивы, могут увеличить клиренс вальпроата, что может привести к снижению концентрации вальпроата в сыворотке и потенциально к снижению эффективности вальпроата.
Если женщина планирует беременность
Если женщина планирует беременность, специалист, имеющий опыт в лечении эпилепсии, должен повторно оценить необходимость терапии вальпроатом и рассмотреть альтернативные варианты лечения. Необходимо приложить все усилия для перехода к соответствующему альтернативному лечению до зачатия и до прекращения использования контрацепции. Если переход не представляется возможным, женщина должна получить дополнительную консультацию относительно рисков вальпроата для будущего ребенка, чтобы обеспечить принятие ею обоснованного решения в отношении планирования семьи.
Применение добавок фолатов до беременности и в начале беременности может снизить риск развития дефектов нервной трубки, который может развиться во всех случаях беременности. Однако, имеющиеся доказательства не предполагают, что это предотвращает врожденные пороки развития или мальформации в результате воздействия вальпроата.
Беременные женщины
Вальпроат для лечения эпилепсии противопоказан при беременности, за исключением случаев, когда нет подходящего альтернативного лечения.
Если женщина, использующая вальпроат, беременеет, ее необходимо немедленно направить к специалисту для рассмотрения альтернативных вариантов лечения.
Во время беременности, тонико-клонические приступы и эпилептический статус матери вместе с гипоксией могут представлять собой риск смерти и для матери, и для ребенка в утробе матери.
Если, несмотря на известные риски применения вальпроата при беременности и после тщательного рассмотрения альтернативного лечения, в исключительных случаях беременная женщина должна получать вальпроат для лечения эпилепсии, то:
— следует использовать минимальную эффективную дозу;
— следует разделить суточную дозу вальпроата на несколько малых доз для их приема в течение дня. Применение лекарственной формы пролонгированного высвобождения может оказаться предпочтительнее любых других лекарственных форм, во избежание высоких пиковых концентраций в плазме.
Всех пациенток, использующих вальпроат во время беременности, и их партнеров следует направить к специалисту, имеющему опыт в тератологии для оценки и консультирования в отношении беременности, подвергаемой воздействию вальпроата.
— следует проводить специальный пренатальный мониторинг с целью выявления возможного возникновения дефектов нервной трубки или других мальформаций.
До родов
До родов у матери должны быть проведены коагуляционные тесты, включая определение количества тромбоцитов, уровня фибриногена и времени свёртывания крови (активированного частичного тромбопластинового времени: АЧТВ).
Риск у новорожденных
Сообщалось о развитии очень редких случаев геморрагического синдрома у новорожденных, матери которых принимали вальпроат при беременности. Этот геморрагический синдром связан с тромбоцитопенией, гипофибриногенемией и/или, возможно, обусловлен снижением содержания других факторов свертывания крови. Также сообщалось о развитии афибриногенемии с летальным исходом. Однако, этот геморрагический синдром следует отличать от дефицита факторов витамина К, вызываемого фенобарбиталом и другими индукторами ферментов. Нормальные результаты тестов гемостаза у матери не исключают нарушения гемостаза у новорожденных. Поэтому у новорожденных, рожденных матерями, получавшими вальпроат, следует обязательно определять количество тромбоцитов в крови, плазменную концентрацию фибриногена, факторы свертывания крови и коагуляционные тесты.
Сообщалось о случаях гипогликемии у новорожденных, матери которых принимали вальпроат во время третьего триместра беременности.
Сообщалось о случаях гипотиреоза у новорожденных, чьи матери принимали вальпроат во время беременности.
Синдром отмены (в частности, ажитация, раздражительность, повышенная возбудимость, нервозность, гиперкинезия, нарушение тонуса, тремор, судороги, расстройства приема пищи) могут возникнуть у новорожденных, матери которых принимали во время последнего триместра беременности вальпроат.
Постнатальный мониторинг / мониторинг детей
Следует осуществлять тщательный мониторинг неврологического поведения у детей, подвергшихся воздействию вальпроата во время беременности, и начать подходящее лечение как можно раньше, при необходимости.
Период лактации
Выведение вальпроата из организма с грудным молоком варьирует от 1 до 10% от содержания в материнской сыворотке. Тем не менее, гематологические нарушения были выявлены у находившихся на грудном вскармливании новорожденных/ младенцев, пролечившихся вальпроатом женщин.
Должно быть принято решение или о прекращении грудного вскармливания, или о прекращении/воздержании от лечения препаратом Депакин® Хроно с учетом пользы кормления грудью для ребенка и пользы терапии для женщины.
Фертильность
Аменорея, поликистоз яичников и повышение уровня тестостерона были зарегистрированы у женщин, использующих вальпроат. Есть предположения о том, что вальпроат может влиять на фертильность мужчин (в частности, в виде снижения подвижности сперматозоидов). Результаты наблюдений показали обратимость нарушения фертильности после прекращения лечения.
Особенности влияния препарата на способность управлять транспортным средством или потенциально опасными механизмами
Пациента следует предупредить об опасности возникновения сонливости, особенно в случае комбинированной антиконвульсивной терапии или комбинации Депакин® Хроно с другими препаратами, способными усиливать сонливость.
Рекомендации по применению
Дети женского пола и женщины с детородным потенциалом
Лечение вальпроатом следует начинать и вести под наблюдением специалиста, имеющего опыт в лечении эпилепсии.
Вальпроат не следует использовать у девочек и женщин с детородным потенциалом, за исключением случаев, когда другие методы лечения неэффективны или не переносятся. В этом случае вальпроат назначается и отпускается в соответствии с Программой по предупреждению беременности среди пациенток, использующих вальпроат.
Депакин® Хроно представляет собой лекарственную форму с пролонгированным высвобождением Депакина, которая приводит к снижению пиковых плазменных концентраций и обеспечивает более равномерные концентрации в течение 24-часового периода.
Учитывая дозировку, этот лекарственный препарат предназначен для взрослых и детей весом более 17 кг.
Данная лекарственная форма не подходит для детей младше 6 лет (риск попадания в дыхательные пути при глотании).
Для детей в возрасте младше 11 лет из пероральных лекарственных форм больше подходят сироп, пероральный раствор и гранулы с пролонгированным высвобождением.
Режим дозирования
Начальная суточная доза составляет обычно 10-15 мг/кг, затем ее повышают до оптимальной дозы.
Средняя суточная доза составляет 20-30 мг/кг в сутки. Тем не менее, если эпилептические приступы не поддаются контролю при таких дозах, их можно повышать, при этом пациенты должны находиться под тщательным мониторингом.
Для младенцев и детей обычная доза составляет 30 мг/кг в сутки. Для взрослых обычная доза составляет 20-30 мг/кг в сутки. Для пожилых пациентов дозу следует устанавливать на основании контроля эпилептических приступов.
Суточная доза определяется в зависимости от возраста и массы тела пациента; тем не менее, следует принимать во внимание значительную межиндивидуальную чувствительность к вальпроату.
Четкая взаимосвязь между суточной дозой, концентрациями препарата в сыворотке крови и терапевтическим эффектом установлена не была: дозировка определяется, главным образом, на основании клинического ответа пациента на лечение.
Определение уровней вальпроевой кислоты в плазме следует рассматривать наряду с клиническим наблюдением, если эпилептические приступы не поддаются контролю или есть подозрение на побочные эффекты. Эффективный терапевтический диапазон обычно составляет 40-100 мг/л (300-700 мкмоль/л).
Частота применения с указанием времени приема
Для приема внутрь.
Данный лекарственный препарат принимается каждый день в виде 1 или 2 разделенных доз, предпочтительно во время еды.
При хорошо контролируемой эпилепсии возможно применение в качестве однократной суточной дозы.
Таблетки следует проглатывать целиком, не дробя и не разжевывая.
Начало лечения
— пациентам, у которых соответствующий контроль достигается при помощи лекарственных форм Депакина с немедленным высвобождением, рекомендуется поддерживать суточную дозу при переходе на Депакин® Хроно.
— если пациент уже проходит лечение и принимает прочие противоэпилептические препараты, лечение препаратом Депакин® Хроно следует вводить постепенно для достижения оптимальной дозы примерно в течение двух недель, после чего, при необходимости, дозу одновременно принимаемых препаратов снижают, исходя из эффективности лечения
— для пациентов, не принимающих другие противоэпилептические препараты, дозировку следует увеличивать поэтапно через каждые 2-3 дня с тем, чтобы достичь оптимальной дозы примерно в течение одной недели.
— при необходимости политерапию с другими противоэпилептическими средствами следует начинать постепенно.
Меры, которые необходимо принять в случае передозировки
Клинические признаки массивного острого отравления как правило включают кому, которая может быть более или менее глубокой, с мышечной гипотонией, гипорефлексией, миозом, нарушением дыхательной функции и метаболическим ацидозом, гипотонией и коллапсом/кардиоваскулярным шоком.
Описаны редкие случаи внутричерепной гипертензии, имеющей отношение к отёку мозга.
Лечение пациентов в стационаре включает следующее: промывание желудка, при наличии клинических показаний, поддержание эффективного диуреза, наблюдение за состоянием сердечно-сосудистой и дыхательной систем. В очень тяжёлых случаях, при необходимости, можно провести экстраренальный диализ.
Как правило, прогноз при таком отравлении благоприятный. Несмотря на это, зарегистрировано несколько случаев летального исхода.
Содержание натрия в лекарственных средствах, содержащих вальпроат, может привести к гипернатриемии в случае передозировки.
Описание нежелательных реакций, которые проявляются при стандартном применении ЛП и меры, которые следует принять в этом случае
Очень часто
— тремор
— тошнота
Часто
— экстрапирамидальные расстройства (что может быть связано с обнаружением атрофии головного мозга по результатам нейровизуализации)
— ступор и летаргия, судорожные приступы, иногда ведущие к преходящей коме (энцефалопатии) с регрессией при отмене лечения или снижении дозы (часто во время политерапии, особенно с фенобарбиталом или топираматом или после внезапного повышения доз вальпроата)
— седация, расстройства памяти, головная боль, нистагм, тошнота или головокружение
— потеря слуха
— нарушения со стороны ногтей и ногтевого ложа
— рвота
— нарушения со стороны десен (в основном гиперплазия десен), стоматит, боль в эпигастральной области
— диарея, которая может возникнуть в начале лечения, но, как правило, при продолжительном приеме разрешается через несколько дней без отмены лечения
— недержание мочи
— временное и/или дозозависимое выпадение волос
— гипонатриемия
— кровоизлияние
— повышение массы тела (ввиду того, что повышение веса представляет собой фактор риска развития синдрома поликистоза яичников, вес пациента должен тщательно контролироваться)
— анемия, тромбоцитопения, дозозависимая тромбоцитопения, которая, обычно выявляется систематически и без каких-либо клинических последствий; при бессимптомной тромбоцитопении, по возможности с учетом уровня тромбоцитов и контроля заболевания, простое снижение дозировки препарата обычно ведет к разрешению тромбоцитопении
— спутанность сознания, галлюцинации
— агрессивность, ажитация, расстройство внимания (главным образом у детей)
— заболевание печени
— нерегулярные менструации
Нечасто
— лейкопения, панцитопения
— кома, энцефалопатия, летаргия (иногда ведущая к преходящей коме (энцефалопатии) с регрессией при отмене лечения или снижении дозы (часто во время политерапии, особенно с фенобарбиталом или топираматом или после внезапного повышения доз вальпроата)
— обратимый синдром Паркинсона (может быть связано с обнаружением атрофии головного мозга по результатам нейровизуализации), атаксия, парестезия
— экссудативный плеврит
— панкреатит, возможно с летальным исходом, требующий раннего прекращения лечения
— почечная недостаточность
— ангионевротический отек, кожные реакции, заболевания волос (например, аномальная структура волос, изменение цвета волос, аномальный рост волос)
— синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона (СНАСАГ), гиперандрогения (гирсутизм, вирилизм, акне, андрогенная алопеция и/или увеличение уровня андрогенных гормонов)
— кожный васкулит, в основном лейкоцитокластический васкулит
— гипотермия, нетяжелая форма периферического отека
— аменорея
— снижение минеральной плотности кости, остеопения, остеопороз и переломы (при длительном лечении препаратом Депакин® Хроно). Механизм действия препарата Депакин® Хроно на костный метаболизм неизвестен.
Редко
— аплазия костного мозга или истинная эритроцитарная аплазия, агранулоцитоз, анемия макроцитарная, макроцитоз
— снижение, по крайней мере, одного фактора коагуляции, аномальные результаты тестов коагуляции (например, увеличение протромбинового времени, увеличение активированного частичного тромбопластинового времени, увеличение тромбинового времени, повышение МНО), дефицит витамина В8 (биотина)/дефицит биотинидазы
— диплопия
— когнитивные нарушения с бессимптомным и прогрессирующим началом (могут прогрессировать вплоть до полной деменции), которые могут быть обратимыми в течение нескольких недель и до нескольких месяцев после прекращения лечения (может быть связано с обнаружением атрофии головного мозга по результатам нейровизуализации)
— энурез, тубулоинтерстициальный нефрит
— обратимый синдром Фанкони
— гипотиреоз
— гипераммониемия (изолированная и умеренная при отсутствии изменений показателей функциональных проб печени, особенно при политерапии и не требует отмены лечения. Сообщалось о случаях гипераммониемии с неврологическими симптомами, которые могут перейти в кому и требуют проведение дополнительных анализов)
— миелодиспластический синдром
— ожирение
— влияние на сперматогенез (в частности, ограничение подвижности сперматозоидов), поликистоз яичников
— токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, полиморфная эритема, DRESS-синдром (лекарственная кожная реакция, сопровождающаяся эозинофилией и системными проявлениями) или синдром лекарственной непереносимости
— острая системная красная волчанка, рабдомиолиз
— нарушение поведения, психомоторная гиперактивность, неспособность к обучению (главным образом наблюдается у детей)
Частота неизвестна
— врожденные мальформации и нарушения неврологического развития.
При возникновении ожидаемых лекарственных реакций обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в информационную базу данных по нежелательным реакциям (действиям) на лекарственные препараты, включая сообщения о неэффективности лекарственных препаратов
РГП на ПХВ «Национальный Центр экспертизы лекарственных средств и медицинских изделий» Комитет контроля качества и безопасности товаров и услуг Министерства здравоохранения Республики Казахстан
http://www.ndda.kz
Дополнительные сведения
Состав лекарственного препарата
Одна таблетка содержит
активные вещества: натрия вальпроат 333 мг, вальпроевая кислота 145 мг,
вспомогательные вещества: гипромеллоза 4000, этилцеллюлоза, кремния диоксид коллоидный безводный, сахарин натрия, кремния диоксид коллоидный гидратированный.
состав пленочной оболочки: гипромеллоза, макрогол 6000, тальк, титана диоксид (Е171), полиакрилатная дисперсия 30%.
Описание внешнего вида, запаха, вкуса
Таблетки, покрытые оболочкой почти белого цвета с разделительной риской, продолговатой формы.
Форма выпуска и упаковка
По 30 таблеток помещают в полипропиленовый контейнер, укупоренный полиэтиленовой пробкой с осушителем.
По 1 контейнеру вместе с инструкцией по медицинскому применению на казахском и русском языках вкладывают в пачку картонную.
Срок хранения
3 года
Не применять по истечении срока годности.
Условия хранения
Хранить при температуре не выше 25°С в сухом месте.
Хранить в недоступном для детей месте!
Условия отпуска из аптек
По рецепту
Сведения о производителе
Санофи Винтроп Индустрия
1, рю де ля Вьерж, Амбарес-э-Лаграв, 33565 Карбон-Блан Седекс, Франция
Тел.: +33 (0) 1 53 77 52 00
info.fr@sanofi.com
Держатель регистрационного удостоверения
Санофи-Авентис Франция
82 Авеню Распай, 94250 Жантийи, Франция
Тел.: +33 (0)1 41 24 70 00
e-mail: info.fr@sanofi.com
Наименование, адрес и контактные данные (телефон, факс, электронная почта) организации на территории Республики Казахстан, принимающей претензии (предложения) по качеству лекарственных средств от потребителей и ответственной за пострегистрационное наблюдение за безопасностью лекарственного средства
ТОО «Санофи-авентис Казахстан»
Республика Казахстан, 050013, Алматы, проспект Н. Назарбаев 187Б
Тел.: +7 (727) 244-50-97
Факс: +7 (727) 258-25-96
e-mail: info.KZ@emailph4.aventis.com; Kazakhstan.Pharmacovigilance@sanofi.com
